初诊为脂溢性角化病的Leser-Trelat征一例

刘红兵，陈用军，孙津明

脂溢性角化病亦称老年性角化症，是中年以上很常见的一种良性皮肤肿瘤，男女均可发病，无性别差异。病程缓慢，经年不愈，但极少癌变。Leser-Trelat征是指成人突然出现大量瘙痒性脂溢性角化皮损合并内脏恶性肿瘤的征象。由于脂溢性角化病是中老年人的常见多发病，引起患者不适等临床症状较少，所以患者及临床医师对该病的重视常停留在美观等方面，而忽略了病史的询问及系统的排癌检查，一旦内脏肿瘤症状明显时，患者的癌症分期已为晚期。本文报道1例脂溢性角化病的Leser-Trelat征合并肺癌患者的临床资料，并对相关文献进行系统性回顾，以提高临床医师对该病的认识。

1 病例简介

患者，女，74岁，因“面部起疹5年，增多1年伴痒感3个月”于2012-04-16入住我院皮肤科。皮肤科行病变皮肤活检，活检前常规行胸部X线片检查发现右上肺占位病变而转入呼吸科。既往无特殊病史。入院体格检查：体温36.7 ℃，脉搏76次/min，呼吸19次/min，血压115/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。发育正常，营养良好，表情自如，步态正常。面部及额颞部可见数枚绿豆至蚕豆大小的隆起于皮肤表面的结节，结节表面可见褐色或黑色色斑，结节周边有红晕，质地中等，无明显压痛(见图1)。双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。心率76次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾未及肿大，全腹无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。入院查血常规：白细胞计数：4.8×109/L，中性粒细胞计数：2.44×109/L，淋巴细胞计数：1.88×109/L，嗜酸粒细胞计数：0.157×109/L，中性粒细胞分数：0.51，淋巴细胞分数：0.39，嗜酸粒细胞分数：0.03，红细胞计数：3.91×1012/L，血红蛋白：120 g/L，血小板计数：143×109/L；肝功能、肾功能、血生化、血糖、C反应蛋白、尿常规均正常，甲、乙、丙型肝炎标志物均正常，梅毒、艾滋病抗体均正常，血浆凝血酶原时间(PT)：16 s(参考值：11～15 s)，凝血酶原时间比值(PTR)：1.34(参考值：0.95～1.24)，国际标准化比率(PT-INR)：1.39 INR(参考值：0.94～1.30 INR)，活化部分凝血活酶时间(APTT)：45.2 s(参考值：26.1～38.1 s)，纤维蛋白原(FIB)：4 g/L(参考值：2～4 g/L)，凝血酶时间(TT)：15 s(参考值：10～16 s)，红细胞沉降率：4 mm/h(参考值：0～20 mm/h)，结核抗体(TB-Ab)阴性，结核菌素(PPD)试验阴性，肿瘤标志物：血清甲胎蛋白(AFP)：2.26 kU/L(参考值：0.21～6.05 kU/L)，癌胚抗原：2.766 μg/L(参考值：0.111～5.093 μg/L),糖类抗原125：23.8 kU/L(参考值：2.1～35.0 kU/L)，糖类抗原153：20.07 kU/L(参考值：0.31～30.00 kU/L)，糖类抗原199：32.07 kU/L(参考值：0.46～37.00 kU/L)，糖类抗原724：4.61 kU/L(参考值：0.21～6.00 kU/L)，细胞角蛋白十九片段(CYFRA211)：6.01 μg/L(参考值：0.21～7.00 μg/L)，鳞状细胞癌相关抗原(SCCA)：0.796 μg/L(参考值：0.011～2.500 μg/L)。心电图正常，胸部X线片提示右上肺占位性病变，建议行CT检查。全身正电子发射计算机体层显像(PET-CT)提示右上肺周围型肺癌及肝左外叶转移瘤(见图2)。皮肤组织活检见表皮角化过度，乳头瘤状增生，假角囊肿形成，基底细胞小量积聚；肺部结节影经皮肺穿刺活检镜下提示腺癌(见图3)。诊断为脂溢性角化病，肺腺癌。患者因年龄原因，家属选择中药保守治疗。

注：面部(A)、额颞部(B)可见绿豆至蚕豆大小的褐色或黑色色斑
图1 脂溢性角化病的皮肤表现
Figure1 Seborrheic Keratoses on the skin

注：A：肝左外叶包膜下可见一直径约1.2 cm稍低密度结节影，放射性摄取增高，SUVmax3.7，提示肝转移瘤；B：右上肺尖段可见一类圆形类组织肿块影，直径约3.6 cm，CT值36 Hu，边缘见分叶及毛刺，周围见胸膜牵拉，放射性摄取增高，SUVmax8.9，提示周围型肺癌
图2 PET-CT检查结果
Figure2 Results of PET-CT

注：A：皮肤组织病理活检表现为表皮角化过度，乳头瘤状增生，假角囊肿形成，基底细胞小量积聚，提示脂溢性角化病；B：肺部肿块病理活检表现为肿瘤细胞形成，无纤维血管轴心的乳头状细胞簇，呈腺样结构“漂浮”在肺泡间隙内，为腺癌
图3 皮肤组织及肺部肿块病理活检结果
Figure3 Histological results of the skin lesion and lung neoplasm

2 讨论

许多内脏肿瘤患者均发现伴有皮肤损害表现，有的皮肤表现甚至是内脏肿瘤的诊断标准。脂溢性角化病是一种好发于成人的皮肤病，表现为多发性椭圆形、略高出皮面、淡褐色至黑色、边界清楚的丘疹或斑丘疹，好发于胸、背部，也常累及头皮、面、颈和四肢。如果脂溢性角化病的皮损在短期内出现数量增多、体积增大、瘙痒并伴内脏肿瘤即为Leser-Trelat征。1890年由法国医师Edmund Leser和德国医师Ulisse Trelat首次描述，1965年由Ronchese规范了诊断标准，突发性出疹性脂溢性角化伴瘙痒是诊断Leser-Trelat征的必备条件[1]。

一般来说Leser-Trelat征合并腺癌，也合并其他常见的恶性肿瘤如淋巴瘤、乳腺癌、肺鳞状细胞癌，还包括黑素神经纤维肉瘤、白血病、肝细胞癌、卵巢腺癌、其他胃肠道恶性肿瘤和骨肉瘤。本例患者肺部肿块经皮肺穿刺活检，提示肺腺癌。Leser-Trelat征的病因目前尚不清楚。Lynch等[2]报道了母女均患乳腺癌伴Leser-Trelat征，认为Leser-Trelat征是可以遗传的，Leser-Trelat征和乳腺癌的易感性也许是由相近的连锁基因或单个的多效基因决定的。近年来，有关多发性脂溢性角化病的分子遗传学物质已获得，这种物质提示多发性脂溢性角化病是有遗传倾向的。分子遗传学显示胞质中成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)和磷脂酰肌醇激酶3催化亚单位α(PIK3CA)的变异是脂溢性角化病的发病机制，尽管精确的发病机制和信号应答途径目前尚不清楚，但有一点是明确的，不像散发性脂溢性角化病，具有Leser-Trelat征的脂溢性角化病不伴有FGFR3或PIK3CA变异，因为激活有关信号途径是由肿瘤细胞分泌的过量配位子；另一种可能的发病机制与人类乳头状病毒感染有关，特别是在人类免疫缺陷病毒感染的患者中[3]。

对Leser-Trelat征的诊断强调脂溢性角化皮损中出疹的力度即皮损短期出现、迅速生长、瘙痒并伴内脏肿瘤。本例患者病史5年，近1年来皮疹数量增多，体积增大，近3个月开始出现瘙痒遂入院就诊，面部皮肤活检提示：脂溢性角化病；肺部肿块病理检查提示肺腺癌；全身PET-CT提示肝左外叶包膜下转移瘤。

普遍认为恶性肿瘤分泌的激素或类激素物质在脂溢性角化病的蔓延中起着重要作用[4]。这些因子可导致表皮增殖并使脂溢性角化迅速发展，对内源性递质如表皮生长因子受体蛋白免疫组化分析非常重要，因为该种蛋白的出现提示患内脏肿瘤的风险增加[3]。Ponti等[5]认为在如下情况易发生Leser-Trelat征：多发性脂溢性角化病突然出疹；慢性脂溢性角化病皮损突然出现形态学变化；合并黑棘皮病或其他副肿瘤皮肤表现；年轻的脂溢性角化病患者；个人或家族恶性肿瘤史患者。对于出现以上这些情况的多发性脂溢性角化病即使没有明显的内脏肿瘤的临床表现也必须进行表皮生长因子受体蛋白免疫组化分析。

对于Leser-Trelat征有学者表示质疑，认为多发性脂溢性角化病和肿瘤本身易在年龄较大者中发病，所以多发性脂溢性角化病和肿瘤应是2种与年龄相关的疾病，但是大多数文献赞成Leser-Trelat征的存在，甚至有学者对1例多发性脂溢性角化病患者进行排癌检查，发现了该患者患有可治愈阶段的直肠癌[6]。

综上所述，对脂溢性角化病患者要认真询问病史，对短时间内出现皮损数量增多、体积增大、瘙痒等现象，临床医师必须高度重视相关的排癌检查，特别是对皮损的表皮生长因子受体免疫组化分析对提示内脏肿瘤具有积极意义。

1 Mittal RR，Sonal J.The sign of Leser-Trelat[J].India J Dermatol Venereol Leprol，2001，67(4)：177.

2 Lynch HT，Fusaro RM，Pester JA，et al.Leser-Trelat sign in mother and daughter with breast cancer[J].J Med Genet，1982，19(3)：218-221.

3 Safa G，Darrieux L.Leser-Trélat sign without internal malignancy[J].Case Rep Oncol，2011，4(1)：175-177.

4 Tajima H，Mitsuoka S，Ohtsuka E，et al.A case of hepatocellular carcinoma with the sign of Leser-Trelat：a possible role of a cutaneous marker for internal malignancy[J].Jpn J Med，1991，30(1)：53-56.

5 Ponti G，Luppi G，Losi L，et al.Leser-Trélat syndrome in patients affected by six multiple metachronous primitive cancers[J].J Hematol Oncol，2010，3：2.

6 Ginarte M，Sánchez-Aguilar D，Toribio J.Sign of Leser-Trélat associated with adenocarcinoma of the rectum[J].Eur J Dermatol，2001，11(3)：251-253.