奈达铂联合多西他赛二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

刘 睿，宋文广，张 志，曹晓艳，杨照环

肺癌是世界范围内肿瘤死亡的首要原因，在我国大多数城市，男性肺癌的发病率已居所有恶性肿瘤之首[1]。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%左右，约65%的NSCLC患者一经诊断就处于中晚期，失去手术治疗机会，化疗在肺癌治疗中起到至关重要的作用[2]。含铂双药方案是晚期NSCLC的标准一线化疗方案，其中吉西他滨联合顺铂(GP)方案是有效且被广泛应用的一线用药，但由于原发和继发性耐药的产生，使得探索高效低毒的二线用药方案成为治疗NSCLC的一个经久不衰的课题。奈达铂(NDP)是日本盐野义制药公司开发的新型第二代铂类抗肿瘤药物，其抗瘤谱广泛，毒副作用低，与顺铂无交叉耐药[3]，对顺铂耐药者仍有一定疗效。我院应用NDP联合多西他赛(DTX)方案治疗GP方案耐药NSCLC患者38例，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年11月—2011年11月河北医科大学附属唐山临床医学院住院的NSCLC患者38例为研究对象，其中男21例，女17例；年龄42～70岁，中位年龄57岁。均有组织学或细胞学证据,其中鳞状细胞癌20例，腺癌18例。治疗前均检查肺部CT、上腹部CT或B超、颅脑磁共振成像(MRI)、骨ECT等，临床分期为Ⅲb或Ⅳ期，入组前至少经过2个周期GP方案化疗，疗效评价为进展或治疗曾有效，但在6个月内进展；均至少有1个单径可测量病灶(直径≥1 cm)；Karnofsky评分≥70分，预计生存期≥3个月；无化疗禁忌证；均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予NDP(奥先达,江苏奥赛康药业,50 mg/支)80 mg/m2，加入0.9%氯化钠溶液500 ml中静脉滴注，第1天，注射用DTX(艾素，江苏恒瑞股份有限公司，0.2 g/支)75 mg/m2，加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，第1天，用药前常规应用氟美松抗过敏及减轻体液潴留。化疗前常规应用盐酸托烷司琼5 mg静脉注射止呕。化疗期间视患者反应情况进行水化、利尿等治疗。化疗过程中每周查血尿常规1～2次，化疗前后检查肝、肾功能，心电图及心功能等。白细胞计数下降Ⅱ～Ⅳ度者应用粒细胞集落刺激因子(特尔津)治疗，血小板计数及血红蛋白下降Ⅲ～Ⅳ度者予以白介素11(巨和粒)治疗或成分输血。21 d为1个周期，每例完成2个周期后评价疗效，有效者继续应用上述方案进行化疗，无效者改用其他方案或进行支持治疗。详细记录分析化疗过程中的毒副作用，及时处理及评价。

1.3 评价标准 近期疗效评价采用世界卫生组织(WHO)实体瘤的疗效评价标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR)；以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒副作用评价按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应标准分级，0～Ⅳ度进行评定。

2 结果

2.1 近期疗效 38例患者接受118个疗程，其中坚持2个疗程者16例，3个疗程者10例，4个疗程者6例，5个疗程者4例，6个疗程者2例，中位疗程数为3。治疗后，CR 0例，PR 13例，SD 12例，PD 13例，RR 34.2%，DCR 65.8%。

2.2 毒副作用 均进行毒副作用评价,主要为乏力、脱发、粒细胞减少，其他毒性反应还有血小板计数下降、消化道反应、贫血、感觉神经异常、转氨酶升高、体液潴留(见表1)。

表1 NDP联合DTX方案治疗晚期NSCLC的毒副作用(例)
Table1 Adverse reactions of Nedaplatin combined with Docetaxel in the treatment of advanced NSCLC patients

毒副作用Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级合计乏力2082030脱发2630029粒细胞减少1393126血小板计数下降 9 62118恶心、呕吐1053018贫血1040014感觉神经异常 5 300 8 转氨酶升高 4 200 6 体液潴留 5 000 5

3 讨论

研究证实对于晚期NSCLC患者含铂化疗方案可延长生存期，改善生存质量[4]。GP方案是目前被广泛推崇的NSCLC的一线化疗方案，但其耐药现象在临床治疗过程中迟早要发生[5]。肿瘤对化疗药物的耐药可分为原发性和获得性两类，研究表明，绝大多数肿瘤患者的死因都直接或间接与化疗耐药有关。化疗药物的耐药是多因素参与的过程，任何一个机制都不能完全解释化疗耐药现象的产生。吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞。针对吉西他滨耐药目前大多数研究认为与其代谢过程中摄取转运过程障碍、胞质内活化、分解酶异常及DNA修复有关,ENT1、RRM1、CDA等是近年研究较多的相关因子。顺铂是一种细胞周期非特异性细胞毒药物，其主要作用靶点为DNA，通过与DNA形成顺铂-DNA加合物，破坏DNA正常结构，阻碍DNA的模版作用，进而抑制其复制转录，诱导细胞凋亡[6]。DNA损伤修复功能的异常是顺铂耐药的主要机制之一，其功能增强会使肿瘤细胞对化疗产生拮抗，使化疗失败[7]。此时常采用更换化疗药物的方法重新获得疗效，从而改善患者生存质量，延长生存期。

DTX为半合成紫杉类抗癌药物,属植物紫杉类广谱新型抗癌药物,作用于细胞周期M期，通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，妨碍微管重组，进而发挥其抗癌作用。DTX是目前欧盟(EU)和美国食品与药品管理局(FDA)惟一批准既可以用于一线也可以用于二线治序NSCLC的药物[8]。DTX既可以作为单药也可以与其他化疗药物或靶向治疗联合进行晚期NSCLC的治疗[9]。中性粒细胞减少是其限制性毒性。NDP属于新一代铂类抗癌药物。其与顺铂具有相似的结构，二者抗癌机制相同，即与核苷生成核苷-铂的复合物，与DNA碱基相结合，通过阻碍DNA复制而发挥抗癌作用。NDP的水溶性约是顺铂的10倍，肾毒性和消化道毒性比顺铂明显减轻[10]。其与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性，是治疗顺铂耐药患者的良好选择，其主要毒性为骨髓抑制所致的血小板计数减少。DTX与NDP作用机制不同，有协同作用，耐受性好，毒性不叠加，是理想的联合用药方案。本研究结果显示，38例一线应用GP方案耐药的晚期NSCLC患者应用NDP联合DTX二线化疗取得了较好的近期疗效，其中PR 13例，SD 13例，PD 13例，RR 34.2%，DCR 65.8%。其主要毒副作用为乏力、脱发，均为轻度；骨髓抑制明显，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少占10.5%(4/38)，Ⅲ～Ⅳ度血小板计数减少占7.9%(3/38)；其他毒性反应还有消化道反应、贫血、感觉神经异常、转氨酶升高、体液潴留。该方案无需大量液体水化，恶心、呕吐等反应相对轻微，曾有学者报道NSCLC患者应用DTX联合顺铂化疗Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐发生率为25%(9/36)[11]，含NDP方案严重恶心、呕吐发生率远低于此，临床应用中更易于被患者接受。

本研究结果显示，NDP联合DTX治疗GP方案耐药的晚期NSCLC患者有较好疗效，毒副作用轻微，患者能很好耐受，为二线治疗晚期NSCLC患者提供了更多

选择，值得临床进一步推广研究。本实验属回顾性而非前瞻性研究，且未设对照组，对诸多影响预后的因素不能实施有效干预，且由于样本量较小，不排除存在选择性偏倚，所得结论可能有一定的局限性。在以后的研究中可以综合患者的基因检测结果、远期生存率等进行分析，以期对晚期NSCLC患者临床治疗方案的选取提供更加有效的数据。

1 全国肿瘤防治研究办公室，肿瘤登记中心,卫生部疾病预防控制局.中国部分市、县恶性肿瘤的发病与死亡(1998～2002)[M].北京：人民卫生出版社，2007：26-164.

2 Molina JR，Yang PG，Cassivi SD，et al.Non-small cell lung cancer:Epidemiology，risk factors，treatment and survivorship[J].Mayo Clinic Proceedings，2008，83(5):584-594.

3 张频，冯奉仪，吴令英，等.奈达铂治疗恶性肿瘤的临床研究[J].中华肿瘤杂志，2006，3(28)：230-234.

4 Sorenson S,Glimelius B,Nygren P.A systematic overview of chemothermpy effects in non-small cell lung cancer[J].Acta Oncologica,2001,40(2/3):327-339.

5 陆海，喻杰，刘莉，等.晚期非小细胞肺癌358例一线化疗的临床分析[J].中国全科医学，2010，13(10)：3378.

6 张特，刘大海，王斌，等.恩度联合吉西他滨和顺铂二线方案治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及安全性[J].中国全科医学，2009，12(6)：969.

7 Simon GR,Sharma S,Cantor A,et al.ERCC1 expression is a predictor of survival in resected patients with non-small cell lung cancer[J].Chest,2005,127(3):978-983.

8 崔成旭，张湘茹，朱允中，等.多西他赛联合异环磷酰胺方案与多西他赛单药方案二线治疗晚期非小细胞肺癌[J].中国癌症杂志，2006,16(10):855-858.

9 Saloustros E,Georgoulias V.Docetaxel in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer [J].Expert Rev of Anticancer Therapy,2008,8(8):1207-1222.

10 Ota K.Nedaplatin[J].Gan To Kagaku Ryoho，1996，23(3)：379-387.

11 邵江河，奈达铂或顺铂联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌[J].中国新药杂志,2010,19(7)：599-601.