血清CYfra21-1动态变化与Ⅲ、Ⅳ期肺鳞状细胞癌预后的研究

孟文 李浒

血清CYfra21-1动态变化与Ⅲ、Ⅳ期肺鳞状细胞癌预后的研究

孟文 李浒

目的研究血清CYfra21-1在治疗Ⅲ、Ⅳ期肺鳞状细胞癌过程中的动态变化及与预后的关系。方法选择生存期均＜3年且治疗进程中均出现血清CYfra21-1的动态变化的肺鳞状细胞癌患者，其中ⅢA期组34例，ⅢB～Ⅳ期组32例。对ⅢA期及ⅢB～Ⅳ期患者的起始血清CYfra21-1水平、最低血清水平、开始增高时间、开始增高至死亡时间、倍增时间及年龄进行比较。对是否手术及上述指标进行单因素预后分析，对单因素预后分析有意义的指标纳入COX比例风险回归进行多因素预后分析。结果最低血清CYfra21-1在ⅢA期组（1．97±1．79ng/ml）中显著低于ⅢB～Ⅳ期组（4．78±2．88ng/ml）。ⅢB～Ⅳ期组开始增高的时间[（6．59±5．24）月]比ⅢA组[（14．06±6．19）月]更短，差异有统计学意义（P＜0．01）。血清CYfra21-1起始水平、最低水平、开始增高时间、倍增时间、是否手术与Ⅲ、Ⅳ期肺鳞状细胞癌患者的预后有关（P＜0．05）。多因素预后分析提示治疗后最低血清CYfra21-1水平、开始增高时间、倍增时间是独立的预后因素。结论Ⅲ、Ⅳ期肺鳞状细胞癌治疗过程中最低血清CYfra21-1水平、血清CYfra21-1开始升高时间、倍增时间是CYfra21-1动态变化中最重要的预后因素。

血清CYfra21-1 动态变化 肺鳞状细胞癌 预后

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the relationship between dynamic changes of serum CYfra21-1 levels and prognosis ofⅢ-Ⅳstage lung squamous cell carcinoma．MethodsThirty four patients with stageⅢA and 32 patients withⅢB-Ⅳstage lung squamous cell carcinoma were enrolled in the study．The serum CYfra21-1 levels were measured at different time points．Univariate analysis was performed to test the factors influencing the prognosis and significant factors from univariate analysis entered into Cox proportion Hazards regression model for multivariate analysis．ResultsThe valley levels of serum CYfra21-1 inⅢA stage group(1．97±1．79ng/ml)were significantly lower than those inⅢB-Ⅳgroup(4．78±2．88ng/ml)(P=0．000)．The rising of serum CYfra21-1 inⅢB-Ⅳ stage (6．59±5．24months)was significantly earlier than that inⅢA stage(14．06± 6．19months)(P=0．000)．Univariate analysis showed that the baseline level,valley level,increasing time and doubling time of serum CYfra21-1,as well as the receiving surgery were related to prognosis ofⅢ-Ⅳstage squamous cell carcinoma．Multivariate analysis revealed that the valley value,increasing time,doubling time of serum CYfra21-1were independently prognostic factorss．ConclusionThe dynamic changes of serum CYfra21-1may provide information for prognosis of patients withⅢ-Ⅳstage lung squamous cell carcinoma．

肺癌是严重危害人类生命和健康的重大疾病之一，居恶性肿瘤病死率首位[1]。目前尚缺乏有效的预后预警指标。超过2/3的肺癌患者为中晚期肺癌患者，且在全部肺癌患者中，约1/4～1/3为鳞状细胞癌。对常用的肺鳞状细胞癌的标志物进行深入研究是目前肺鳞状细胞癌预后研究的重要内容。血清CYfra21-1是最常用的肺癌标志物之一。其为细胞角蛋白19的一个可溶性片段，可在人血清中检测到。在所有肺癌病理类型中，血清CYfra21-1对肺鳞状细胞癌的阳性检出率最高，相关文献报道达到69%～94%[2-4]，对于中晚期则会更高。在治疗过程中，血清CYfra21-1往往存在水平上的动态变化，本文探讨其动态变化在中晚期肺鳞状细胞癌的预后中的意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2005-01—2009-01连续就诊于杭州市第一人民医院的肺鳞状细胞癌患者121例。其中病理确诊为肺鳞状细胞癌且临床分期或病理分期（2010年NCCN非小细胞肺癌分期）为ⅢA期、ⅢB期或Ⅳ期者66例，其中ⅢA期34例，ⅢB～Ⅳ期32例。ⅢA期男24例，女10例，年龄40～76（60.65±11.52）岁。ⅢB～Ⅳ期男23例，女9例，年龄45～75（60.81±8.84）岁。纳入条件如下：（1）所有患者均为初诊患者，且均同意参加本项研究，并签署知情同意。（2）治疗过程中均出现血清CYfra21-1的变化且临床资料及随访资料齐全。（3）ⅢA期患者如有手术指征且无手术禁忌先行手术治疗，后联合放化疗，ⅢB、Ⅳ期患者，均联合放化疗，化疗方案为GP方案（吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注第1、8天，顺铂30 mg/m2，静脉滴注第1～3天），如GP方案失败如全身情况允许改用二线DP方案（多西紫杉醇及顺铂）。患者的诊断及病理分期均来自于患者的病理报告或其他辅助检查。（4）随访时间1次/月，检测血清CYfra21-1。若血清CYfra21-1＞正常参考范围（3.5ng/ ml），至少检测1次/月。（5）于3年内由于肺鳞状细胞癌进展、转移导致的感染、出血、脏器衰竭等因素死亡。入组患者均无其他严重慢性疾病，非因其他急性疾病（心脑血管意外、外伤等）死亡者。

1.2 方法

1.2.1 采血方法 所有患者血液标本均于空腹抽取，采用带有惰性分离胶的进口真空采血管，经肘静脉抽取患者晨起空腹静脉血4ml，自然凝集30min，3 000r/min，离心5min分离血清，立即检测。

1.2.2 CYfra21-1测定 采用电化学发光法。细胞角蛋白19片段（CYfra21-1）试剂盒购自瑞士罗氏公司。正常值的参考范围：0～3.5ng/ml。起始血清CYfra21-1水平为治疗开始前水平。最低血清CYfra21-1水平：治疗进程中增高前出现的最低水平。血清CYfra21-1增高时间为CYfra21-1逐渐升高至少连续3次,取起始升高点与治疗开始的时间间隔。血清CYFRA21-1增高到死亡的时间为起始升高点至死亡的时间。血清CYfra21-1倍增时间为水平增加一倍所需要的时间，参照血清肿瘤指标倍增时间的计算公式：log2×t/[log（终点CYfra21-1）-log（起点CYfra21-1）]，其中t为两个血清CYfra21-1测定的时间间隔。

1.3 统计学处理 采用SPSS16统计软件。血清起始CYfra21-1水平、最低水平、开始增高时间、增高至死亡时间、倍增时间的均数的比较（分别对ⅢA期及ⅢB～Ⅳ期做比较）采用独立样本t检验。性别、年龄、是否手术、初始血清CYfra21-1水平、最低水平、开始增高时间、倍增时间对预后的影响采用单因素分析。独立预后因素采用COX比例风险回归模型多因素分析。

2 结果

2.1 两组患者临床指标均数的比较 见表1。

表1 两组患者临床指标均数的比较

由表1可见，ⅢB～Ⅳ期肺鳞状细胞癌患者起始血清CYfra21-1水平高于ⅢA期，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组血清CYfra21-1均降低，ⅢB～Ⅳ期组的最低水平值较ⅢA组高，差异有统计学意义（P＜0.01）。ⅢB～Ⅳ期组的开始增高时间较ⅢA组时间短，差异有统计学意义（P＜0.01）。血清CYfra21-1增高到死亡的时间及CYFRA21-1倍增时间两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 可能影响预后因素的单因素分析 将可能影响患者预后的相关因素（性别、年龄、是否手术、初始血清CYfra21-1水平、最低水平、开始增高时间、倍增时间）进行单因素分析，见表2。

由表2可见，单因素分析表明，血清起始CYfra21-1水平、最低水平、开始增高时间、倍增时间、是否行手术治疗为影响预后的因素（均P＜0.05）。

2.3 影响肺鳞状细胞癌预后的多因素分析 见表3。

由表3可见，多因素分析显示血清最低CYfra21-1水平、增高时间、倍增时间是独立的预后影响因素（均P＜0.05）。血清CYfra21-1倍增时间与血清CYfra21-1增高时间存在正相关（r=0.366）。

3 讨论

CYfra21-1是可作为判断中晚期肺鳞状细胞癌预后的理想标志物。国内外已有针对血清CYfra21-1与肺癌预后关系的研究。目前大多数学者认为初始血清CYfra21-1水平与非小细胞肺癌预后有关[5-11]，一项有2 063例患者参加的的荟萃分析也提示：起始血清CYfra21-1是预后的决定性因素之一[12]。但有学者报道起始血清CYfra21-1与早期非小细胞肺癌的预后有关，但与术后复发或转移无关，血清CYfra21-1的升高与吸烟有关，吸烟的患者常患有严重的肺疾病，故造成了较低的长期生存率，所以该学者认为起始血清CYfra21-1不能作为预后的指标[13]，血清CYfra21-1的动态变化可能与临床关系更加密切。

表2 影响生存可能因素的单因素分析

表3 影响肺鳞状细胞癌预后的多因素分析

近些年来，血清CYfra21-1动态变化与预后的关系愈来愈引起研究者的注意，研究者证实：在治疗过程中出现的CYfra21-1动态变化对肺鳞状细胞癌的预后价值更大。一项CALGB150304研究发现：进展期非小细胞肺癌中血清CYfra21-1下降水平可以作为判断其预后的可靠指标[5]。还有一些研究发现化疗后血清CYfra21-1的下降幅度可作为化疗有效性的指标及提示预后的指标[14-15]。临床发现：不管起始水平及变化幅度如何，如果经治疗后血清CYfra21-1处于较低水平且稳定者，仍然可以获得相对较好的预后。所以，目前迫切需要研究血清CYfra21-1各动态变化点与中晚期肺鳞状细胞癌预后的关系。起始血清水平、最低血清水平、开始增高时间、增高到死亡的时间、倍增时间能全面反映治疗过程中血清CYfra21-1的动态变化。本研究首次在血清CYfra21-1各发展、变化的点研究其与预后的关系，研究结果提示：治疗后最低血清CYfra21-1比起始血清CYfra21-1对中晚期肺鳞状细胞癌预后判断价值可能更大。最低血清CYfra21-1、增高时间、倍增时间是中晚期肺鳞状细胞癌的独立预后因素。

肿瘤倍增时间是反应肿瘤负荷增加的最好指标，但肺为空腔脏器，在体积增加之前常存在一段“内生长期”，即肿瘤组织向肺泡内空间填充，肿瘤的径线无改变。所以，根据影像学计算肿瘤的倍增时间不再适用于肺癌，但理论上通过血清CYfra21-1仍可以较准确的估计肿瘤的倍增时间。本研究将血清CYfra21-1倍增时间应用于中晚期肺鳞状细胞癌并进行预后预测。结果显示中晚期肺鳞状细胞癌的倍增时间的平均值为（4.45± 2.16）个月，倍增时间由肿瘤的生物学特性决定的。

本研究结果对于临床具有一定的指导意义，我们可以从动态水平考虑血清CYfra21-1对预后的预警意义，对于治疗后仍具有较高水平的血清CYfra21-1、较短的血清CYfra21-1增高时间、较短的血清CYfra21-1倍增时间的肺鳞状细胞癌患者，应及早采取更有效的干预措施，同时提早做好医患间病情的沟通。

本研究只针对中晚期肺鳞状细胞癌，由于Ⅰ期肺鳞状细胞癌术前血清CYfra21-1只有28.4%的阳性率[13]，所以，有关血清CYfra21-1的动态变化在早期肺鳞状细胞癌预后中的作用，还需我们下一步的深入研究。本研究采用的是回顾性研究方法，所以得到的结论还需进一步在随机的前瞻性研究中得到进一步验证。

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Dynamic changes of serum CYfra21-1 and prognosis ofⅢ-Ⅳ stage lung squamous cell carcinoma

Serum CYfra21-1 Dynamic changes Lung squamous cell carcinoma Prognosis

2012-11-06）

（本文编辑：杨丽）

杭州市卫生局重点项目（2010Z002）

310006 杭州市第一人民医院胸外科

李浒，E-mail：mengwentaian@163.com