肺动脉高压2013:分类与治疗的新趋势

2013-04-18蒋鑫荆志成

浙江医学 2013年19期

关键词：双盲拮抗剂安慰剂

蒋鑫荆志成

肺动脉高压2013:分类与治疗的新趋势

蒋鑫荆志成

2013年2月，在法国尼斯召开了第五届世界肺高血压论坛。在这次大会上，肺动脉高压（PAH）的临床分类和治疗有诸多变化，现介绍如下。

1 临床分类的新变化

肺高血压（PH）分类仍沿用5分类法（表1），主要变化趋势体现在以下4个方面：（1）第一大类PAH中的遗传性PAH，除过去报道较多的BMPR2、ALK1、ENG突变外，增加了近年发现的几个新的与PAH发病相关的突变，如SMAD9、CAV1、KCNK3突变。（2）考虑到新生儿持续性PAH（PPHN）发病人群，治疗策略（吸入一氧化氮）和临床转归（部分治疗后可完全好转）与第一大类中其他亚类疾病有明显差异，但PPHN仍主要单纯累及肺动脉，故将肺静脉闭塞病和（或）肺毛细血管瘤样病导致的PAH单列，以与其他类型相区别。（3）将慢性溶血性贫血相关PAH从第一大类移至第五大类，主要原因是近年的临床流行病学研究和病理学研究显示，慢性溶血性贫血所致PAH与第一大类PAH有3个显著差异：①慢性溶血性贫血相关PAH患者中约50%患者肺毛细血管楔压增高，提示此类患者不仅存在肺动脉病变，可能同时合并肺静脉受累；②慢性溶血性贫血相关PAH患者病理改变中尚未发现其他第一大类PAH患者可能存在的小肺动脉丛样病变；③现有PAH靶向治疗药物并未存在慢性溶血性贫血相关PAH患者中观察到类似第一人类PAH患者的临床获益[1-3]。（4）在各类PH分类中强调了先天性疾病所致PH的情况，如在第二类中除既往存在的由于左心收缩、舒张功能障碍或心脏瓣膜病所致的肺静脉压力增高外，还单独列出先天性或获得性左心流入道或流出道梗阻所致PH，这个分类涵盖了过去分类尚未涉及到的存在肺静脉高压的先天性心脏病患者以及部分医源性肺静脉高压患者（如肺静脉异位引流术后、心房颤动射频消融术后等）。此外在第三大类中，最新分类纳入了先天性肺发育性疾病，包括先天性膈疝、支气管肺发育不良等常合并肺动脉压力增高的疾病（历届PH论坛推荐的PH分类见附录）。

表1 第五届世界肺高血压论坛推荐的肺高血压分类

新的PH临床分类严谨地体现了目前关于特发性及各种先天性或获得性因素所致PH的认识水平。随着PH基础与临床研究的不断涌现，分类仍将不断进行调整。在对PH患者进行诊断时，除考虑血流动力学指标外，也要根据分类进行病因诊断，这样才能更好地制定临床治疗策略。

2 PAH治疗新进展

目前PAH仍是一种无法根治的恶性疾病，现有的治疗手段无法从根本上逆转PAH，只能相对延缓病情恶化。目前确认的PAH三大治疗途径是：内皮素途径[内皮素受体拮抗剂（波生坦，安立生坦）]、前列环素途径[前列环素及其类似物（依前列醇，伊洛前列素，曲前列素）]、一氧化氮途径[吸入一氧化氮和5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非，他达拉非，伐地那非）]。目前，有多种新型药物尝试于PAH的治疗[4]，但在2013年后有望取得突破的药物主要有5类。

2.1 组织型内皮素受体拮抗剂（macitentan） macilentan是新型内皮素受体拮抗剂，2008—2009年在全球40个国家151个中心入选746例PAH患者，按1∶1∶1分组，随机接受macitentan 3mg、1次/d或macitentan 10mg、1次/d或安慰剂治疗，临床观察终点为发生指定数量临床恶化事件所需时间。经3年半随访，安慰剂组发生指定数量临床恶化事件需要85.3周，而服用macitentan 3mg则需要99.5周，服用macitentan 10mg则需要103.9周。与安慰剂相比，服用macitentan 3mg者发生临床恶化的风险降低30%，而服用macitentan l0mg者则能显著降低45%。该研究首次采用临床恶化事件而非传统6min步行距离（6MWD）或肺血管阻力为首要观察终点，表明目前对PAH的治疗需求提高，从单纯改善临床症状和血流动力学指标到延缓病情恶化，延长患者生存时间。

2.2 鸟苷酸环化酶激动剂（riociguat）能激活鸟苷酸环化酶，并最终通过一氧化氮途径来发挥治疗PAH的作用。2010年公布的多中心、非对照的Ⅱ期临床研究结果显示，入选的42例慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH）患者和33例纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ～Ⅲ级的PAH患者中，96%的患者均能耐受riociguat 1.0～2.5mg、3次/d的治疗。治疗12周后，CTEPH患者6MWD增加55m，NYHAⅡ级、Ⅲ级PAH患者6MWD增加55m和57m，所有患者肺血管阻力显著降低215 dyn·s·cm-5[5]。

近期完成的PATENT-1研究是评价riociguat治疗症状性PAH患者疗效与安全性的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，入选的443例患者按1∶1随机接受riociguat（初始剂量1mg、3次/d，根据患者血压和不良反应耐受情况可调整至0.5～2.5mg、3次/d）或安慰剂治疗，首要观察终点为12周后6MWD情况。初步研究结果显示，与安慰剂比，第12周riociguat治疗的患者6MWD增加35.8m，肺血管阻力和N端B型脑钠钛前体（NT-proBNP）水平显著下降，心功能改善，临床恶化事件明显减少，生活质量评分也得到明显改善。完成PATENT-1研究且未发生无法耐受的严重不良反应患者随后进入评价riociguat长期疗效与安全性的PATENT-2延伸研究中，中期结果显示，在入选PATFNT-1研究的443例PAH患者中有396例进入PATFNT-2研究，与基线相比，221例随访时间达到1年以上的患者6MWD平均增加（48±72）m，心功能也得到显著改善（治疗前NYHA I/Ⅱ级患者所占比例为43%，治疗1年后升至68%）。

CHEST-1临床研究是评价口服riociguat治疗无法手术或术后残余肺动脉压力增高的CTEPH患者疗效与安全性的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。结果显示，riociguat治疗16周能显著改善CTEPH患者的6MWD（增加46m），同时降低患者的肺血管阻力和NT-proBNP水平，改善心功能状态，但长期疗效尚待进一步随访确认。

基于设计严谨的临床试验结果，macitentan和rioclgual均被最新治疗指南列为NYHAⅡ/Ⅲ级PAH患者的一线治疗用药。

2.3 生长因子抑制剂（imatinib）以imatinib为代表的生长因子抑制剂是一种全新的PAH治疗途径。研究显示，PAH在临床预后、平滑肌细胞单克隆样增殖及存在凋亡抵抗等方面与恶性肿瘤患者有相似性。而动物实验已发现，此类药物治疗PAH的疗效确切，2008年公布的随机双盲，安慰剂对照的Ⅱ期临床研究显示，在已接受稳定PAH靶向治疗（5型磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂或前列环素类似物或上述药物联合治疗）的患者中加用imatinib（起始剂量200mg，1次/d，如可耐受可增至400mg，1次/d）或安慰剂治疗24周后，imatinib治疗的患者肺血管阻力显著降低（300±347）dyn·s·cm-5，而安慰剂组则仅降低（87±269）dyn·s·cm-5[6]。2013年公布的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的IMPRES研究则评价已接受至少2种PAH靶向治疗的患者再联合口服imatinib（200mg或400mg，1次/d）的疗效与安全性。结果显示，在入选的202例患者中，41%的患者在入选前已接受3种PAH靶向治疗（5型磷酸二酯酶抑制剂+内皮素受体拮抗剂+前列环素类似物），在加用imatinib治疗24周后，患者6MWD显著增加32m，肺血管阻力则大幅下降379 dyn·s·cm-5，但心功能、达到临床恶化时间、病死率在imatinib与安慰剂间的差异无统计学意义[7]。此外，使用imatinib治疗的患者严重不良反应发生率较高，有33%的患者因严重药物不良反应退出研究，还有8例患者发生难以解释的硬膜下血肿。基于对imatinib安全性方面的担忧及改善预后的不确定性，此类药物尚未被最新指南推荐。

2.4 口服前列环素类药物前列环素及其类似物是临床治疗PAH，尤其是重症PAH患者的一线用药。但由于半衰期短、用药不便、并发症较多等问题大大限制了其临床应用。近几年，前列环素口服制剂的研发取得突破，2012年公布的FREEDOM-C研究是一个多中心、随机双盲、安慰剂对照临床的研究，旨在评价内皮素受体拮抗剂和（或）5型磷酸二酯酶抑制剂治疗稳定的患者加用口服曲前列素的疗效，首要观察终点是治疗16周后的6MWD的情况。结果显示，与安慰剂组比，口服曲前列素组患者6MWD仅增加llm，未达统计学意义[8]。2013年公布的FREEDOM-M研究则是评价口服曲前列素单药治疗PAH疗效与安全性的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究。结果显示，既往无PAH靶向治疗的患者口服曲前列素治疗12周能显著提高6MWD，但无法显著改善临床症状及减少临床恶化事件的发生[9]。此外，上述2项临床试验结果显示，口服曲前列素不良反应发生率偏高，在FREEDOM-C和FREEDOM-M研究中头痛（86%，69%）、恶心（64%，39%）、腹泻（61%，37%）是最常见的不良反应，而FREEDOM-C研究中不良反应发生比例更高，说明联合其他PAH靶向治疗药物会增加发生上述不良反应的可能。GRIPHON研究也是一项评价口服前列环素治疗PAH的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，目前正在进行中，结果令人期待。

2.5 Rho激酶受体拈抗剂（fasudil） Rho激酶系统的过度激活是多种心血管疾病的发病或进展因素之一，其中也包拦PAH。Rho激酶受体拮抗剂能通过拮抗Rho激酶系统从而起到缓解血管痉挛的作用。近年来，Rho激酶受体拮抗剂已成为PAH治疗的热点之一[11]。尽管越来越多的动物实验和急性血流动力学研究显示了其治疗PAH的有效性，但仍需大样本、多中心、临床试验来验证其长期疗效。此外，新型Rho激酶受体拮抗剂制剂，如吸入制剂或口服制剂也在研发中，有望为PAH治疗提供一个全新的治疗选择。

综上所述，PH的基础与临床研究不断取得突破与进展。以第五届世界PH论坛为契机，推广最新的PH诊治理念与技术，建立地区PH诊疗中心，培养肺血管疾病专科诊疗人才，开展PH基础与临床研究，从而提高我国PH的整体研究与诊治水平。

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（本文编辑：欧阳卿）

附录：