血浆D-二聚体测定在深静脉血栓形成中的意义

2013-04-18徐颖钱申贤

浙江医学 2013年22期

徐颖钱申贤

徐颖钱申贤

目的探讨血浆D-二聚体测定对深静脉血栓形成（DVT）诊断和疗效评估的意义及DVT患者临床危险因素。方法回顾性分析435例DVT患者的血浆D-二聚体水平，同时在体检人群中随机选择150例作为对照组，比较分析DVT患者中135例初诊时的危险因素。进一步监测其中的33例DVT患者治疗后1～3d、7～10d、15d的血浆D-二聚体变化情况。结果 DVT患者血浆D-二聚体水平与对照组相比有统计学差异（P=0．000），抗凝治疗的有效率为78．8%。治疗有效组DVT患者的血浆D-二聚体下降程度与无效组相比有统计学差异（P=0．005）。年龄＜40岁的DVT患者中手术和外伤是主要危险因素，而年龄≥40岁患者中肿瘤、内科疾病、中心静脉置管及长期卧床是其主要危险因素。结论血浆D-二聚体是DVT诊断及疗效评估的重要指标，DVT危险因素是其一级预防的依据。

深静脉血栓形成 D-二聚体疗效危险因素

血浆D-二聚体在深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）中具有较高的阴性预测值，即血浆D-二聚体阴性可基本排除DVT，但测定血浆D-二聚体的意义不仅仅如此，研究表明DVT患者治疗后血浆D-二聚体的变化对预计复发有一定的意义。为了研究血浆D-二聚体对DVT的诊断价值及治疗后的变化规律，笔者对435例DVT患者血浆D-二聚体以及其中的135例患者的临床危险因素进行了研究，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象以2003-01—2011-07于本院确诊的435例DVT患者作为DVT组，其中男201例，女234例，平均年龄61.4岁。采用随机数字表法选择150例同时期的本院健康体检者为对照组，其中男79例，女71例，平均年龄56.9岁。分析DVT组中资料齐全的135例患者的临床危险因素，并随访2009年确诊的37例DVT患者治疗后血浆D-二聚体变化。

1.2 血浆D-二聚体测定（1）标本来源：DVT组初诊时血样、对照组血样及2009年确诊DVT的患者治疗后1～3d、7～10d、15d的血样。（2）标本采集：晨起空腹抽取受检者静脉血2ml，枸橼酸钠抗凝后3 000r/min离心10min后取血浆，2h内检测。（3）研究仪器及试剂：日本Sysmex CA7000全自动血凝仪以及配套试剂。（4）检测方法：免疫比浊法。（5）结果判定：＞500ng/ml提示阳性。

1.3 DVT诊断 435例DVT患者均根据临床症状作出诊断，经B超、CT、MRI、血管造影等影像学检查证实。

1.4 DVT危险因素分析根据研究报道，年龄＞40岁、内科疾病、创伤、手术、肿瘤、中心静脉置管、长期卧床、妊娠作为DVT的危险因素[1-4]，据此分析DVT组中资料齐全的135例患者初诊时血栓情况及危险因素。

1.5 治疗 2009年的37例DVT患者按照ACCP偱证医学指南，先予以低分子肝素4 100U皮下注射，1次/12h，联合华法林3mg/d口服，当INR稳定并＞2.0之后，停用低分子肝素，定期监测INR，调整华法林剂量使INR维持在2.0～3.0。抗凝治疗后有4例患者PT、APTT迅速延长，INR＞6.0，有出血风险，停用抗凝治疗，同时予以输注血浆、维生素K1纠正凝血功能，余下33例患者均予以抗凝治疗15d及以上，无一例患者出现严重出血。

1.6 疗效判断标准将完成治疗的33例患者分为有效组和无效组。疗效标准包括：（1）临床症状改善，疼痛好转，肿胀消退；（2）治疗后1个月B超或CT提示血管再通或部分再通或侧支循环形成。

1.7 统计学处理采用SPSS17.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，两组间比较用t检验；不符合正态分布的数据以中位数（25%，75%百分位数）表示，两组间比较用秩和检验；多组间比较用方差分析。计数资料比较用χ2检验。

2 结果

2.1 各组患者血浆D-二聚体水平比较

2.1.1 初诊DVT患者血浆D-二聚体水平与对照组比较初诊DVT患者血浆D-二聚体中位数为809（550，1 090）ng/ml，对照组为156（105，321）ng/ml，DVT组明显高于对照组（P=0.000）。血浆D-二聚体在DVT组的阳性预测值94.3%，阴性预测值94.9%。

2.1.2 DVT患者抗凝治疗的疗效观察 33例患者治疗后1个月再次复查影像学，同时结合临床症状改善况综合评估，分为有效组26例（78.8%），无效组7例（21.2%）。2.1.3 治疗后患者血浆D-二聚体的动态变化有效组和无效组治疗前血浆D-二聚体水平无差异（P= 0.415）；治疗后1～3d两组血浆D-二聚体水平均达到高峰（P=0.134）；治疗后7～10d两组间血浆D-二聚体水平相比存在统计学差异（P=0.045），与治疗前相比，有效组下降更明显。有效组在治疗后15d血浆D-二聚体继续下降（P=0.005），而无效组无明显下降（P=0.846），见表1。

表1 DVT有效组与无效组血浆D二聚体的动态变化（ng/ml）

2.2 DVT组患者临床危险因素分析

2.2.1 DVT患者年龄构成有研究发现40岁以后患者DVT发病率明显增加[2]。本研究遂以40岁作为年龄分界，年龄＜40岁的患者28例（20.7%），年龄≥40岁的患者107例（79.3%），患者年龄构成见图1。

图1 DVT患者年龄构成

2.2.2 DVT患者获得性危险因素我院患者尚未开展DVT遗传性危险因素的相关检查，如PS、PC等。本研究发现0～4个及以上危险因素患者的构成比分别为4.4%、3.7%、6.7%、58.5%和26.7%，至少有3个危险因素的患者占85.2%。6例患者未发现任何危险因素，平均年龄为30.7岁。不同年龄患者危险因素构成比的比较见表2。

表2 不同年龄DVT患者危险因素构成比的比较[例（%）]

2.3 患者停药前血浆D-二聚体水平与DVT复发的关系完成抗凝治疗的33例患者随访至2011-07，其中4例患者因恶性肿瘤进展死亡，6例患者出现复发，其中1例患者复发3次，1次为原发部位，另2次为新发部位，该患者有基础内科疾病系统性红斑狼疮，进一步行易栓症相关基因检查，未发现异常。其余5例复发患者，4例为原发部位血栓再次增大出现肢体肿痛，1例为新发部位出现血栓，复发后原发部位情况稳定。6例患者复发时均停用抗凝药物1个月以上，复发组患者末次血浆D-二聚体中位数为872.5（728.0，1 128.8）ng/ml，明显高于未复发组患者的末次血浆D-二聚体中位数322（172.5，535.5）ng/ml（P=0.01）。

3 讨论

目前DVT的诊断技术越来越成熟，安全性及准确率均较高。其中血浆D-二聚体是一个重要指标，其检测方法多样且简便，一项研究以静脉造影为金标准[5]，发现13种方法检测血浆D-二聚体均显示了较高的阴性预测值，遂有人提出对于低危的疑似DVT患者，血浆D-二聚体阴性可排除DVT诊断。本研究中血浆D-二聚体阴性预测值94.9%也基本符合。血浆D-二聚体不仅对于DVT诊断有重要的意义，在疗效评估中也有重要地位。国内外多项研究提示血浆D-二聚体水平在抗凝治疗的早期或溶栓开始后先上升，后逐渐下降[6-7]，与本研究一致。进一步研究发现有效组治疗后15d的血浆D-二聚体水平继续下降，而无效组治疗后15d的血浆D-二聚体下降不明显，维持在较高水平。研究发现血浆D-二聚体对预计DVT的复发也有一定的意义，Cosmi等[8]发现如果DVT患者治疗后1个月的血浆D-二聚体未恢复正常，那么DVT复发率为3.8%。Verhovsek等[9]研究分析了1 888例3个月以上抗凝治疗的患者，发现前2年内血浆D-二聚体＜500ng/ml的患者年复发率为3.5%，而血浆D-二聚体＞500ng/ml的年复发率为8.9%。本研究也发现DVT复发患者治疗后的末次血浆D-二聚体值明显高于未复发患者。笔者设想，既往有DVT患者如果每2～3个月复查血浆D-二聚体，若在正常范围内，预示近1个月内发生DVT的可能性不大。

尽管诊断、治疗有了很大进步，但DVT的发病率仍高居不下，且治疗时间长、风险大，致残、致死率高，所以对DVT高危人群的筛选是早期预防的关键。年龄是DVT的独立因素，DVT的发病率随着年龄的增长而升高，在40岁以后，每增长10岁，发病率增加2倍，White等[2]统计发现年龄＜15岁的患者中DVT发病率＜5/100 000，而＞80岁的患者发病率为450～600/100 000。年轻患者发生DVT主要与遗传性高危因素有关，先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏症是第1个被发现与家族性静脉血栓有关的遗传病，约2/3患者首次发病在35岁之前，本研究中有6例未发现危险因素的DVT患者平均年龄30.71岁，要高度怀疑易栓症可能。

除了年龄、遗传因素，各类疾病也是发生DVT的危险因素，以往认为DVT主要发生于手术及创伤后的并发症，近来人们发现内科疾病和肿瘤患者DVT的发病率几乎与手术和创伤患者相当。本研究中内科疾病、肿瘤、手术及创伤所占比例分别为32.6%、45.2%、34.1%。内科住院患者若不采取血栓预防措施，国外研究显示DVT的发病率分别为14.9%、4.9%、10.5%[10-12]。本研究中有1例系统系红斑狼疮患者复发3次，国外也有研究发现免疫性疾病是DVT的高危因素[3]，资料来自于3个关于静脉血栓的住院患者和死亡患者的数据库，结果显示其中SLE相关病死率为3.61%，明显高于其他非免疫相关的疾病。创伤和手术直接损伤血管，大量凝血因子释放，而术后卧床，血流减慢，造成了高凝状态。肿瘤的高凝状态称为特鲁索综合征，特点是复发转移的血栓性静脉炎，罕见部位的血栓形成：腋窝/锁骨下静脉，颈部、胸部、腹部的浅静脉，大脑及内脏静脉，华法林治疗无效，对肝素有效但停药后可短期内复发，实验室抗凝血酶Ⅲ水平下降。Alok等[13]以美国133个医学中心的1 015 598癌症患者为研究对象，发现DVT的发病率为3.4%。实体肿瘤中较易发生DVT的依次是胰腺癌8.1%、肾癌5.6%，卵巢癌5.6%。化疗后DVT的发生率由3.9%上升至5.7%。Blom等[14]研究显示，与非肿瘤患者相比，恶性肿瘤患者发生DVT的风险增加7倍（OR=6.7），其中恶性血液病患者发生DVT/PE的风险最高，其次是肺癌和胃肠道恶性肿瘤患者，本研究结果与上述研究一致。妊娠是一特殊的生理过程，妊娠期间凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ分泌增多，胎盘分泌的纤溶酶原抑制物显著增多，体内处于高凝状态，本研究中有2例是妊娠相关DVT，在妊娠期间血浆D-二聚体较未妊娠期间升高，尤其是晚期妊娠可明显高于正常值[15]。加拿大一个以人群为基础的大样本队列研究，资料来源于加拿大健康信息研究机构提供的3 852 569妊娠相关的住院患者，结果显示DVT总发病率为12.1/10 000[16]。

DVT患者往往具有多个危险因素，本研究中具有至少3个危险因素的患者占85.2%。Anderson等[1]回顾研究了1 231例DVT患者，发现至少有1个危险因素的占96.3%，3个及其以上的占39.0%，同时发现危险因素越多，DVT的发病率越高，伴有1～5个危险因素的患者，其DVT的发病率分别为11.0%、24.0%、36. 0%、50.0%、100.0%。DVT危险因素的探讨为DVT的一级预防提供了更充分的依据。

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Measuring of D-dimer in patients with deep venous thrombosis

Objective To investigate plasma D-dimer levels in patients with deep venous thrombosis (DVT)．Methods Plasma D-dimer levels were measured in 435 patients with DVT,and 150 healthy subjects(controls)．The clinical data and plasma D-dimer levels were retrospectively analyzed in 135 DVT patients and the D-dimer levels were monitored in 33 DVT patients during the anticoagulation therapy at different time points (at 1～3d,7～10d and 15d)．Results Compared to healthy subjects, plasma D-dimer levels in DVT patients were significantly increased(P=0．000)．The overall effective rate of treatment was 78．8%, D-dimer levels in effective patientws was significantly decreased after treatment(P=0．005)．For patients aged＜40,surgery and trauma were major risk factors of DVT;for those aged≥40,medical diseases,cancer,placement of central venous catheter and long-term bed rest were major risk factors． Conclusion Measurement of plasma D-dimer levels is of value in diagnosis and monotoring of therapeutic effect for patients with deep vein thrombosis．

Deep venous thrombosis D-dimer Curative effectRisk factor