依帕司他治疗糖尿病周围神经病变36例

杨 冰

(中航工业三二〇一医院，陕西 汉中 723000)

糖尿病周围神经病变(DPN)是常见的糖尿病微血管慢性并发症，英国糖尿病前瞻性研究发现，超过11%的患者在糖尿病确诊的同时就已存在明显的DPN。我国住院糖尿病患者中DPN的发生率为60．3%，最常见的是慢性远端型、对称性、多发性神经病变[1]。依帕司他(epalrestat)是一种可逆性非竞争型醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor，ARI)，化学名是 5-[(1Z，5E)-2-甲基-3-苯亚丙烯基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，常温下呈红色的针状结晶。正常状态时体内葡萄糖主要经糖酵解通路后进入有氧或无氧途径进一步代谢，多元醇通路只起补充作用;在糖尿病高血糖状态时，糖酵解达到极限，多元醇通路的代谢明显加强，约30%的葡萄糖进入此通路，故多元醇通路的异常激活是糖尿病慢性并发症的重要发病机制之一[2]。依帕司他可特异性地阻断多元醇通路，有效干预糖尿病并发症的发生。笔者观察了依帕司他治疗DPN患者的临床疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

入选患者均符合DPN诊断标准:明确的糖尿病病史;在诊断糖尿病时或之后出现周围神经病变;临床症状和体征与DPN的表现相符;以下检查中如果有2项及其以上异常则可诊断，包括温度觉异常、尼龙丝检查、足部感觉减退或消失、振动觉异常、踝反射消失、神经传导速度(NCV)减慢;排除其他病变(如颈腰椎病变、脑梗死、格林巴利综合征、酗酒、维生素B缺乏、尿毒症、间歇性跛行等)。将72例入选患者按随机、双盲原则均分为两组。治疗组 36 例，男 20例，女 16 例;平均年龄(46．8±4．7)岁;糖尿病病程(10．3 ±4．2)年，DPN 病程(2．9 ±1．0)年。对照组36 例，男 19 例，女 17 例;平均年龄(46．3 ±5．0)岁;糖尿病病程(9．7 ±4．8)年，DPN病程(3．0±1．0)年。两组患者一般情况比较，差异无统计学意义(P ＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

两组患者均给予糖尿病饮食、适当运动、戒烟酒、降糖及降压等治疗，血糖、血压均达标。治疗组口服依帕司他片(扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字H20040012，规格为每片50 mg)50 mg，每日3次，同时肌肉注射甲钴胺注射液(商品名弥可保，卫材＜中国＞药业有限公司，国药准字H20030812，规格为每支500 mg)500 mg，每日1次。对照组仅肌肉注射甲钴胺注射液，每次500 mg，每日1次。两组总疗程均为8周。治疗期间监测血糖、血脂、肝肾功能及血、尿常规，调整降糖药物以保持血糖稳定，检测治疗前后的神经传导速度，询问并记录主观神经症状改善情况。

1．3 观察指标与疗效判断标准

临床疗效:以疼痛视觉模拟评分(VAS)量化评定治疗效果，以振动觉的改变评定小神经纤维病变的治疗效果，以正中神经和腓总神经的传导速度变化评定上肢及下肢大神经纤维病变的治疗效果。VAS评分，0分为无任何疼痛，10分为最疼痛(表示剧痛)，中间部分表示不同程度的疼痛。让患者根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度。轻度疼痛平均值(2．6±1．0)分;中度疼痛平均值(5．2 ±1．4)分，重度疼痛平均值(8．4 ±1．3)分[3]。治疗效果以治疗前后VAS下降程度来评定。采用加权计算法，即疼痛减轻的百分数=(A-B)/A，A为治疗前的VAS评分，B为治疗后的VAS评分。显效为疼痛症状明显缓解，加权值51% ～75%;有效为疼痛症状减轻，加权值25%～50%;无效为疼痛症状未见改善，加权值低于25%。总有=显效＋有效。

神经传导速度:用日本Nihon Kohden公司制造的Neuropack 2型神经电位诱发仪进行电生理检查，测量正中神经、胫神经的运动神经传导速度(MNCV)和正中神经感觉神经传导速度(SNCV)。

定量身体各部位震动感觉阈值(VPT)检测:采用美国BIOThesiometer VPT检查仪，在安静状态下，受试者采取仰卧位，将探头垂直放置于双足第一跖骨关节头，逐渐增加振动幅度，直到患者能感觉到振动，此时显示的伏特数就是VPT，左右肢体各测两次，取平均值。

1．4 统计学处理

应用SPSS 13．0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(X±s)表示，组间均数比较采用成组设计的 t检验，治疗前后比较采用配对的 t检验。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。可见，治疗后两组患者血糖均保持稳定，正中神经及腓总神经的感觉及运动传导速度均比治疗前有不同程度的提高，且治疗组提高更明显。治疗过程中，治疗组患者出现眩晕、胸闷1例，皮疹1例;对照组患者出现眩晕2例，轻度恶心1例，且均停药。两组未发现其他明显不良反应，治疗后血脂、肝肾功能、血常规与治疗前比较均无明显差异。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

表2 两组观察指标比较(X±s)

3 讨论

胰岛素缺乏和高血糖是糖尿病神经病变的使动因素，神经缺血、多元醇通路活性增高、神经营养因子减少、自身免疫等共同参与其发病过程，良好的血糖控制是糖尿病神经病变治疗的基础[4-5]。醛糖还原酶的激活被认为是引发糖尿病并发症的一个重要因素，抑制醛糖还原酶成为治疗糖尿病并发症的一种策略。依帕司他为醛糖还原酶抑制剂，通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用[6]。依帕司他通过抑制醛糖还原酶的活性而减少山梨醇和果糖在神经细胞内的堆积，恢复肌醇及钠Na＋，K＋-ATP酶活性，抑制蛋白激酶C信号通路、增加内皮细胞一氧化氮的生成，抑制高糖介导的中性粒细胞、内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表达，减少糖尿病患者羧甲基赖氨酸产物及其前体物质水平[7-8]。依帕司他还可改善DPN动物模型神经传导速度、神经纤维的水肿及神经的形态学异常，促进神经再生[9]。

甲钴胺(弥可保)是维生素B12(氰钴胺)的衍生物，在中央钴分子上结合了1个甲基基团，与氰钴胺相比更容易进入神经细胞内，促进细胞内核酸、蛋白、脂质等的代谢，从而修复受损的神经组织，并促进髓鞘形成和轴突再生，防止有髓鞘神经纤维变性和脱髓鞘，改善DPN症状，增加神经传导速度。

本研究结果显示，与单用甲钴胺比较，甲钴胺联合依帕司他患者治疗前后糖尿病神经病变的改善程度，无论从自觉症状，还是神经传导速度以及感觉阈值的检测结果看，均有明显提高。因此，治疗糖尿病DPN时，依帕司他不失为一种安全、有效的药物，值得临床应用。

[1]谢 云(摘译)，冯 凭(审校)．美国糖尿病协会关于糖尿病神经病变的诊断和治疗指南[J]．国际内分泌代谢杂志，2009，29(6):427-432．

[2]Nishimu RA Yabe C．Aldose reductase in the polyol pathway:a potential target for the therapeutic intervention of diabetic complications[J]．Nippon Yakuri-gaku Zasshi，1998，111(3):137-145．

[3]吴学秀，卢智爱．疼痛的评估与护理[J]．实用护理杂志，2000，16(10):5．

[4]Dobretsov M，Romanovsky D，Stimers JR．Early diabetic neuropathy:triggers and mechanisms[J]．World J Gastroenterol，2007，13(2):175-191．

[5]李秀均．糖尿病痛性神经病的处理[J]．国外医学:内分泌学分册，2003，23(5):177-178．

[6]Ikeda T，Wata K，Tanaka Y．Long-term effect of epalrestat on cardiac autonomic neuropathy in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus[J]．Diabetes Res Clin Pract，1999，43(3):193-198．

[7]Okayama N，Omi H，Okouchi M，et al．Mechanisms of inhibitory acti-vity of the aldose reductase inhibitor，epalrestat，on high glucose mediated endothelial injury:neutrophil-endothelial cell adhesion and surface exp ression of endothelial adhesion molecules[J] ．J Diabetes Complications，2002，16(5):321-326．

[8]Iso K，Tada H，Kuboki K，et al．Long-term effect of epalrestat，an aldose reductase inhibitor，on the development of incipient diabetic nephropathy in type 2 diabetic patient[J]．J Diabetes Complications，2001，15(5):241-244．

[9]Okamoto H，Nomura M，Nakaya Y，et al．Effects of epalrestat，an aldose reductase inhibitor on diabetic neuropathy and gastroparesis[J]．Intern Med，2003，42(8):655-664．