静息态脑功能连接在不同认知状态老年人中的应用

2013-04-17于恩彦吴万振丁忠祥谭云飞廖峥娈仇雅菊史梅芳

浙江医学 2013年18期

于恩彦吴万振丁忠祥谭云飞廖峥娈仇雅菊史梅芳

●论著

于恩彦吴万振丁忠祥谭云飞廖峥娈仇雅菊史梅芳

目的探讨不同认知状态老年人静息态脑功能连接情况。方法收集阿尔茨海默病患者（AD组）13例、轻度认知功能障碍患者（MCI组）12例、认知正常老年人（对照组）13例，进行磁共振扫描，应用局部一致性（ReHo）方法确定种子点，并进行静息态功能连接分析。结果在静息状态下，AD组和MCI组患者的后扣带回区域、额叶内侧、前额叶背外侧和顶叶部分区域的ReHo均较高。与对照组相比，MCI患者左侧颞叶（颞下回及颞中回）、海马旁回及右侧枕叶舌回、皮层下的部分脑区ReHo显著降低；而右侧额叶（额上回、额中回及中央前回）、顶上小叶及左侧梭状回、颞上回、额下回的部分脑区ReHo显著增高。AD患者变化更加明显，额叶-顶叶，颞叶-脑岛，颞叶-枕叶之间的长距离连接降低，但是额叶内部和枕颞间、丘脑及颞叶间的功能连接增高，3组间差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 3组不同认知状态老年人的功能连接不同，有助于AD、MCI患者及正常老年人的鉴别诊断。

阿尔茨海默病轻度认知功能障碍功能连接

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以进行性认知功能减退为临床特点的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆中最常见的一种类型，严重威胁老年人生命健康。然而目前该疾病尚缺乏有效的治疗方法。近年来，神经影像技术尤其是功能影像学得到了极大的发展，这为AD的早期诊断提供了一条新的途径。基于血氧水平依赖效应（blood oxygen level dependent，BOLD）的功能磁共振成像（fMRI）是目前为止脑影像领域最常用的一种非损伤性的活体脑功能检测技术。功能连接（functional connectivity）是指两个或多个脑功能区的功能活动（在fMRI研究中即指BOLD信号）在时间上的同步性或相关性，具有解剖学上的物质基础。本研究采用静息态fMRI（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）技术及功能连接的分析方法，对不同认知状态的老年人进行研究，探讨各组间脑功能活动的差异，从而为AD的早期诊断提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象选择2009-06—2011-04期间在浙江省人民医院和浙江医院门诊及住院患者共38例。根据认知状态分为3组，（1）AD组：采用简明心理状态测验（minimental status examination，MMSE）[1]以及临床痴呆评分量表（clinical dementia rating，CDR）[2]，MMSE总分符合痴呆标准（中学以上文化程度≤24分），且CDR＞0.5；再采用美国国立神经病语言机能紊乱和卒中研究所及AD和相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）的标准[3]作出诊断。（2）轻度认知功能障碍（MCI）组：主要为认知功能受到损害，但是尚未达到痴呆的程度，参考Grundman标准[4]，纳入标准：①主诉记忆障碍，而且有知情者证实；②总体认知功能正常，但可有某一认知方面的变化；③日常生活能力基本正常；④与相同年龄和同等教育程度者相比，存在记忆损害，记忆功能评分在这些匹配组分值1.5个标准差以下亦即MMSE总分24～28分，CDR为0.5；⑤不够痴呆的标准。（3）对照组：认知功能正常的住院老年患者。排除标准：有晚期、严重或不稳定的其他疾病，影响对脑功能或认知功能的评估；在3个月内有急性脑血管疾病史，Hachinski缺血指数＞4；目前诊断为活动性癫痫；有精神病史（抑郁、焦虑、谵妄）；Hamilton抑郁量表＞12；有头部外伤史或特殊药物（影响认知功能）服用史；排除其他原因引起的认知功能减退。本研究中AD组13例、MCI组12例、正常组13例。3组性别、年龄、受教育程度的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 3组一般资料的比较

1.2 方法图像采集时用绑带和泡沫头垫固定头部，嘱受试者静息平卧，闭目、放松、平静呼吸，使用耳机和橡皮耳塞降低噪音。扫描使用3.0T MR扫描仪（荷兰Philips公司），先采用常规T2WI以排除脑器质性病变，再采集re-fMRI，采用平面回波（EPI）序列，参数：TR2000ms， TE 30ms，矩阵64×64，视野（FOV）230mm×230mm，层厚4mm，间隔0，扫描时间440s。

1.3 数据分析使用re-fMRI数据处理工具包V2.0（DPARSF）[5]和REST V1.6进行数据预处理和局部一致性（ReHo）分析。预处理包括DICOM数据格式转换、去除最初10个时间点、层间时间差异校正（slice timing）、头动校正、空间标准化，然后进行ReHo分析。依据头动校正曲线，将头动平移＞1mm和（或）旋转＞1°的数据剔除。DPARSF先将预处理好的数据去线形漂移和滤波（通带为0.01～0.08Hz，TR 2s）之后，运用ReHo功能以27个体素为一个团块，使用肯德尔和谐指数（Kendall’s coefficient of concordance，KCC）作为指标来度量1个体素和邻近26个体素的ReHo，使用软件自备的MASK获得每名受试者仅包括颅内组织的KCC图。确定不同的脑功能区后，选择ReHo值有显著差异的功能区作为感兴趣区域（ROI），将平均ROI内部的时间序列作为平均的时间序列，然后在全脑内计算每个体素与平均时间序列的相关系数，应用Fisher’s R-to-Z变换，将相关系数转化成Z值，进行统计分析。

2 结果

2.1 3组神经心理学测验结果比较 3组间MMSE、CDR的差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 3组神经心理学测验结果的比较

2.2 3组脑功能成像结果的比较在静息状态下与对照组相比，MCI组患者左侧颞叶（颞下回及颞中回）、海马旁回及右侧枕叶舌回、皮层下的部分脑区ReHo显著降低；而右侧额叶（额上回、额中回及中央前回）、顶上小叶及左侧梭状回、颞上回、额下回的部分脑区ReHo显著增高；AD组患者变化更加明显，额叶-顶叶、颞叶-脑岛、颞叶-枕叶之间的长距离连接异常的降低，但是额叶内部和枕颞间、丘脑及颞叶间的功能连接增高，3组间差异有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

3 讨论

ReHo是Zang等[6]于2004年提出的一种fMRI数据分析的新方法，它利用了活跃脑区内具有相似功能的体素BOLD信号的相似性（或同步性）比较强的特点，可以在没有任何先验信息的情况下检测出静息状态下持续活动的脑区。近年来有关AD[7]、少儿多动症和帕金森病[8]等疾病的多项研究已经证实，该方法检测出的默认网络或异常脑区与既往研究结果具有很好的一致性。rs-fMRI可以在静息状态下探索相关脑区神经元自发活动及内在神经生理学机制[9]。近年来，有学者采用rsfMRI对AD及MCI进行了一系列研究，发现AD患者海马区域的fMRI信号的同步性显著降低，且与MMSE评分相关，而MCI患者与正常对照组之间也有显著差异[10]。Xi等[11]观察18例MCI患者的脑功能变化，与正常对照组比较，MCI患者右侧海马及海马旁皮层、左侧颞叶、右腹侧前额叶中部活动降低，而在左颞顶连接部及顶下小叶活动增高，且右侧海马及海马旁皮层活动下降水平与MCI患者MMSE评分呈正相关。Greicius等[12]也发现AD患者的后扣带回（PCC）与海马在静息状态下激活减弱，并认为是两者之间的功能连接受损所致。He等[7]发现PCC/PCU的ReHo显著降低，同时海马的Re-Ho也有降低，此外他们还发现双侧楔回、左侧舌回及左侧梭状回的ReHo增高。

表3 3组脑功能成像结果的比较

本研究显示，在静息状态下与对照组相比，MCI患者左侧颞叶（颞下回及颞中回）、海马旁回及右侧枕叶舌回、皮层下的部分脑区ReHo显著降低；而右侧额叶（额上回、额中回及中央前回）、顶上小叶及左侧梭状回、颞上回、额下回的部分脑区ReHo显著增高。AD患者变化更加明显，额叶-顶叶，颞叶-脑岛，颞叶-枕叶之间的长距离连接异常的降低，但是额叶内部和枕颞间、丘脑及颞叶间的功能连接增高，3组间差异有统计学意义（P＜0.05）。在对MCI患者的研究中，发现MCI患者PCC/ PCU的ReHo显著降低，然而却未见到海马的ReHo显著降低。也未在MCI中发现BOLD信号一致性显著增高的区域。以上研究结果之间存在相同之处，但差异也较大，这可能与样本量及诊断标准之间的不同有关，而且有些研究未能完全排除药物的影响。

神经病理研究提示白质病变在AD的发生、发展中起到了非常重要地作用，且这种脑白质病理改变独立于脑缺血病变而与淀粉样蛋白沉积、老年斑形成有关。研究证实[13]脑白质改变是影响MCI记忆功能的重要病理基础，扩散张量成像（DTI）研究也显示，AD患者的海马结构、颞叶等区域白质纤维受损，而MCI患者与AD患者有着相似的改变。以上结果均提示脑白质病变是AD及MCI患者认知功能减退的重要原因之一，这也说明AD可能是一种“功能失连接综合征”。利用re-fMRI技术同样发现AD患者双侧海马与PCC/PCU之间的功能连接受损，并提出脑功能疾病的特点是静息态默认网络的功能连接障碍。近期DTI与fMRI联合研究也证实了在AD早期及MCI阶段海马与PCC之间的白质纤维连接减少，证实了静息状态下BOLD信号一致性较高的脑区之间的确存在大量的纤维联系，这充分证明了这种相关分析方法能够反映大脑实际的解剖连接，也提示功能连接增强的脑叶内连接可能对减弱的脑叶间连接起到一定的代偿作用。Soldner等[14]研究发现AD和MCI患者存在双侧半球默认模式网络（DMN）中PCC与海马的功能连接下降，正常对照者仅存在右侧半球PCC与海马功能连接下降，提示一侧半球PCC与海马功能连接下降可能为MCI脑功能下降的神经生物学机制。综合上述文献及本研究结果，提示这种损伤的代偿机制是MCI及早期AD患者的普遍性脑功能连接改变。

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Functional connectivity on resting-state functional magnetic resonance imaging in elderly subjects with different cognitive function

Objective To investigate the differences of functional connectivity on resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI)in elderly subjects with different cognitive function. Methods Thirteen patients with Alzheimer's disease (AD),12 patients with mild cognition impairment(MCI)and 13 healthy elderly subjects（controls）underwent resting-state fMRI examinations with a 3.0 T MR system.Regional homogeneity (ReHo)was used to define the seeding voxel and to analyze the imaging data with resting-state functional connectivity. Results Increased connectivity of ReHo was detected in posterior cingulated cortex (PCC),medial prefrontal cortex (MPFC),dorsolateral frontal cortex and parietal cortex in AD and MCI patients. Compared to the controls,patients with MCI showed significantly reduced connectivity of ReHo in left temporal lobe (inferior and middle temporal gyrus),parahippocampal gyms and lingual gyms;while increased connectivity of ReHo was shown in right frontal lobe(superior frontal gyrus,middle frontal gyrus and precentral gyrus),superior parietal lobule,and left fusiform gyrus,superior temporal gyrus,and inferior frontal gyrus.Altered functional connectivity was found more prominent in AD patients than that in MCI patients.Significantly reduced connectivity of ReHo was detected between prefrontal-parietal lobe,temporal-parietal lobe,and temporal-occipital lobe;while increased connectivity of ReHo was shown within prefrontal lobe,and between occipital-temporal lobes,thalamus-temporal lobes.There were significant differences among these three groups. Conclusion Different functional connectivity of ReHo among the patients with AD,MCI and normal elderly people might be used to differentiate the three different cognitive conditions.

Alzheimer's disease Mild cognitive impairmentFunctional connectivity