复方岩白菜素缓释片释放度与稳定性考察

刘祖祥，何旭，赵翠云，刘健康，王成军*

（1.云南省第一人民医院，昆明650034；2.大理学院药学与化学学院，云南大理671000；3.云南白药集团大理药业有限公司，云南大理671000）

复方岩白菜素缓释片释放度与稳定性考察

刘祖祥1，何旭2，赵翠云2，刘健康3，王成军2*

（1.云南省第一人民医院，昆明650034；2.大理学院药学与化学学院，云南大理671000；3.云南白药集团大理药业有限公司，云南大理671000）

目的：考察复方岩白菜素缓释片的稳定性。方法：根据中华人民共和国药典2010年版（二部）附录“原料与药物制剂稳定性试验指导原则”对供试品进行影响因素试验和加速试验及长期试验，并考察外观、含量、释放度、降解产物的变化。结果：在考察期内，复方岩白菜素缓释片外观无变化，含量、释放度基本不变，无降解产物。结论：本品稳定性较好。

复方岩白菜素缓释片；释放度；稳定性；含量

岩白菜素是从岩白素、矮地茶、落新妇等中草药中提取的具有止咳、祛痰作用的有效成分，分子式C14H16O9，白色疏松针状结晶或结晶性粉末，味苦，在甲醇中溶解，在水或乙醇中微溶〔1-2〕。岩白菜素是治疗慢性支气管炎药物中疗效好、不良反应小的药物，对咳嗽、咯痰和气喘的有效率分别为70.1%、67.3%、33.3%，并具有免疫增强作用〔3〕。岩白菜素制剂在临床被广泛用于治疗慢性支气管炎、胃炎、胃及十二指肠溃疡〔4〕。临床使用多为复方制剂，每片含岩白菜素125 mg，马来酸氯苯那敏2 mg，1次1片，1日3次。由于岩白菜素为难溶性药物，口服吸收较差，使用次数多，剂量大，不利于中老年病人长期使用。因此，我们先将其制成包合物〔5-6〕，再根据普通复方岩白菜素片的用法和用量，应用药动学原理对剂型、剂量、释药时间、释药速率等加以综合考虑，设计复方岩白菜素缓释片处方，并进行制剂制备和稳定性考察，现将试验结果报道如下。

1 仪器与试剂

1.1 仪器高效液相色谱仪（美国Agilent 1100）；ZRS-6智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）；梅特勒-托利多电子天平（梅特勒-托利多上海有限公司）；UV-1100紫外可见分光光度计（上海天美科学仪器有限公司）。

1.2 试剂盐酸（广东汕头市西陇化工厂，AR）；胃蛋白酶（天津市阿托兹医药有限公司，药用，批号：20081017）；甲醇（美国天地公司，色谱纯）；岩白菜素（由云南白药集团大理药业有限公司提供）；扑尔敏（由云南白药集团大理药业有限公司提供）；羧甲基纤维素钠（河南山河药业有限公司）；低取代羟丙基纤维素（上海华茂药业有限公司）；硬脂酸镁（河南山河药业有限公司）；乙醇（云南汕滇药业有限公司）；岩白菜素对照品（中国药品生物制品检定所，1532-200202）；复方岩白菜素缓释片（自制）。

2 方法与结果

2.1 复方岩白菜素缓释片制备复方岩白菜素缓释片由岩白菜素包合物、扑尔敏、乳糖、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、乙醇等组成，采用湿法制粒压片法制备，规格：0.35 g/片。检测结果显示：用该处方制备3批复方岩白菜素缓释片的外观、硬度、片重差异、脆碎度和释放度及含量测定合格。

2.2 含量测定参照杨怀镜等人〔7-8〕HPLC法测定岩白菜素含量的方法进行。采用美国Agilent 1100高效液相色谱仪，色谱柱XDB-C18（4.6×150 mm，5 μm），流动相甲醇-H2O（40∶60），流速0.9 mL/min，检测波长275 nm，柱温（30±0.5）℃。取供试品20片，精密称定，研细，过100目筛，精密称取细粉适量（约相当于岩白菜素25 mg），置于50 mL的容量瓶中，加甲醇20 mL振摇，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取滤液2 mL，置于25 mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，按岩白菜素的峰面积计算含量。检测结果显示：批号20100212、20100215、20100219复方岩白菜素缓释片的含量分别为：100.2%、99.8%、101.4%。

2.3 释放度测定按中国药典（2010版）溶出度测定第一法（转篮法）进行测定〔9〕。参照溶出度测定法（附录XC第一法），以人工胃液为溶出介质，温度（37±0.5）℃，转速50 r/min，依法操作，经0.5、1、2、4、6、8、10、12、24 h，取溶液10 mL滤过，每次取样后补加溶出介质10 mL；精密量取续滤液2 mL置50 mL的容量瓶中，加甲醇20 mL振摇，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取滤液2 mL，置于25 mL容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，按岩白菜素的峰面积计算含量。2、12、24 h复方岩白菜素缓释片释放度分别为标示量的30%~40%、65%~75%和90%以上，符合设计要求。

2.4 稳定性试验

2.4.1 光照试验取供试品3批，置于照度为（4 500± 500）lx的条件下放置10 d，分别考察供试品外观、含量、释放度及有关物质（降解产物及其他变化所生成的产物）变化情况〔9〕。见表1。

表1 复方岩白菜素缓释片光照试验结果

2.4.2 高温试验取供试品3批，置于60℃恒温箱中放置10 d，分别考察供试品外观、含量、释放度及有关物质（降解产物及其他变化所生成的产物）变化情况。见表2。

表2 复方岩白菜素缓释片高温试验结果

2.4.3 高湿度试验取供试品3批，置于（25±2）℃，相对湿度90%±5%恒湿箱内，放置10 d，分别考察供试品外观、含量、释放度及有关物质（降解产物及其他变化所生成的产物）变化情况〔9〕。见表3。

表3 复方岩白菜素缓释片高湿度试验结果

2.4.4 加速试验取供试品3批，简单包装后，在温度（40±2）℃，相对湿度75%±5%的稳定性试验仪中放置30、60、90、180 d后，分别考察供试品外观、含量、释放度及有关物质（降解产物及其他变化所生成的产物）变化情况〔9〕。见表4。

表4 复方岩白菜素缓释片加速试验结果

2.4.5 长期试验根据中国药典（2010版）XI XC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行试验。取供试品3批，简单包装，在温度为（25±2）℃，相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。分别于0、6、12、24月取样，分别考察供试品外观、含量、释放度及有关物质（降解产物及其他变化所生成的产物）变化〔9〕。见表5。

3 讨论

自制复方岩白菜素缓释片供试品分别放置在强光（4 500±500）lx、高温（60℃）和高湿度（相对湿度90%±5%）的环境下观察10 d，其外观、硬度、含量、释放度基本不变，经高效液相色谱仪扫描，无异常吸收峰出现；供试品简单包装后，在温度（40±2）℃，相对湿度75%±5%的稳定性试验仪中放置30、60、90、180 d后，外观、含量、释放度无变化，无降解产物及其他变化所生成的产物出现；在温度为（25±2）℃，相对湿度60%±10%的条件下放置24个月，各项考察指标（外观、含量、释放度及降解产物）无明显变化，说明复方岩白菜素缓释片具有良好的稳定性，有效期暂定为2年。

表5 复方岩白菜素缓释片长期试验结果

复方岩白菜素缓释片具有镇咳、祛痰、平喘作用，且平喘作用优于普通复方岩白菜素片〔10-11〕。复方岩白菜素缓释片制备工艺简单，质量可控，服用剂量小（175 mg/d），次数少（1次/d），特别适用于中老年人慢性支气管炎和哮喘病，可减少患者服药次数和给药剂量，但其生物等效性试验还有待研究。

〔1〕吕修梅，王军宪.岩白菜属植物的研究进展〔J〕.中药材，2003，26（1）：58-60.

〔2〕董成玉，杨丽川，邹澄.岩白菜素的研究进展〔J〕.昆明医学院学报，2012，33（1）：150-154.

〔3〕阿斯亚，拜山伯，刘发.岩白菜素的免疫增强作用〔J〕.新疆医学院学报，1998，21（3）：189-193.

〔4〕郑立明，漆新文.岩白菜素片处方、工艺筛选及其含量方法研究〔J〕.中国药房，2002，13（7）：398-399.

〔5〕关家彦，孙殿甲，吴光雷.岩白菜素包结物的研制〔J〕.中成药，1991，13（1）：4-5.

〔6〕廖昌军，吴敏，尤思路.岩白菜素β-环糊精包合物的制备〔J〕.医药导报，2010，29（10）：1337-1339.

〔7〕杨怀镜，姚宏春，张全望.HPLC法测定岩白菜素和复方岩白菜素片的含量〔J〕.中国药事，2003，17（3）：171-172.

〔8〕夏从龙，段新瑜，何华斌.民族药岩陀药材中岩白菜素的高效液相色谱定量分析〔J〕.时珍国医国药，2009，20（2）：289-290.

〔9〕国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部〔S〕.北京：中国医药科技出版社，2010，附录85-87，附录199-200.

〔10〕杨为民.岩白菜素衍生物的止咳、祛痰活性筛选〔J〕.四川生理科学杂志，2004，26（4）：188-189.

〔11〕刘晓波，方春生，王成军.岩白菜素缓释片祛痰平喘作用的实验研究〔J〕.大理学院学报，2008，7（4）：5-6.

（责任编辑 李杨）

Investigation on the Release Property and Stability of Compound Bergeninum Sustained Release Tablet

LIU Zuxiang1,HE Xu2,ZHAO Cuiyun2,LIU Jiankang3,WANG Chengjun2*
（1.First People's Hospital of Yunnan Province,Kunming 650034,China;2.College of Pharmacy and Chemistry,Dali University, Dali,Yunnan 671000,China;3.Yunnan Baiyao Group Dali Pharmaceutical Company,Dali,Yunnan 671000,China）

Objective:To investigate the release property and stability of compound Bergeninum sustained release tablet.Methods: According to the"Guidelines of raw materials and pharmaceutical preparations stability test"in Pharmacopoeia of the People's Republic of China（2010 edition,II,appendix）,we conducted influencing factors test,accelerated test and long term test on compound Bergeninum sustained release tablet.The indexes of sample appearance,content,release property and the change of degradation products were tested.Results:The results showed that compound Bergeninum sustained release tablets has good stability with no change in sample appearance,little change in content and release property and no degradation products in the test period. Conclusion:Compound Bergeninum sustained release tablet is stable.

compound Bergeninum sustained release tablets;release property;stability;content

R927.11

A

1672-2345（2013）06-0008-04

10.3969/j.issn.1672-2345.2013.06.003

大理州科学技术局科研基金资助项目（KY414740）

2013-03-19

2013-04-15

刘祖祥，主管药师，主要从事医院药学研究. *通信作者：王成军，高级实验师.