治疗COPD的新型支气管扩张剂的研发进展及市场情况

张建忠 柯樱 沈佳琳

（上海医药集团股份有限公司 上海 200020）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，以下简称COPD）是常见的呼吸系统疾病，严重危害患者的身心健康。COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的肺部疾病，其气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关[1]。

近年来，全球COPD治疗药物的市场增长势头强劲，目前临床使用治疗COPD药物主要有支气管扩张剂、广谱抗炎药物、抗氧化药物、蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和黏液调节剂等。

支气管扩张剂是控制COPD症状的主要药物，近期研究表明，支气管扩张剂有可能逆转COPD的肺功能下降[2]。支气管扩张剂又分为β2-受体激动剂、抗胆碱药和茶碱类药物[3]，以往β2-受体激动剂的主要适应证为哮喘，新在研的β2-受体激动剂多数在临床试验中已被证明COPD为主要适应证。现就支气管扩张剂中的β2-受体激动剂和抗胆碱药的作用机制、国内外上市开发现状及销售情况等进行综述。

1 药理作用机制

β2-受体激动剂（全称为：β2-肾上腺素能受体激动剂）的主要机制是其进入体内后与气道平滑肌细胞表面具有高亲和力状态的β2-肾上腺素能受体结合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸活化酶，将三磷酸腺苷转变成3,5-环磷酸腺苷(cAMP)，使cAMP在细胞内的浓度增加。cAMP作为一种传递信使将信息传递给胞内的蛋白激酶A产生脱磷酸作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使肌球蛋白轻链激酶的活性降低，刺激胞内的钙离子泵，使胞内的钙离子排出细胞外、浓度下降，造成胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，使气道平滑肌松弛，从而达到支气管解痉的目的。β2-肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，在气道平滑肌细胞、肥大细胞、纤毛上皮细胞和肺泡上皮Ⅱ型细胞的表面均有大量的β2-肾上腺素能受体。近年的药理学研究表明β2-受体激动剂的肥大细胞膜保护作用是其支气管扩张效应的另一主要机制。长效β2-受体激动剂福莫特罗和沙美特罗等不仅具有强有力的肥大细胞膜保护作用，还具有气道抗炎作用。β2-受体激动剂药物较多，可分为短效（作用维持4～6 h）和长效（维持12 h）两大类。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（30 min起效）两种[4]。

抗胆碱药也称抗胆碱能药物，是治疗COPD的另一类支气管扩张剂。COPD或者支气管哮喘患者多有迷走神经功能亢进。迷走神经兴奋时，分泌乙酰胆碱，作用于细胞膜的胆碱能受体，活化鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP，导致肥大细胞释放炎症递质，支气管平滑肌收缩。抗胆碱能药物能阻断上述作用，使 cGMP生成减少、cAMP和cGMP比值增加，从而松弛平滑肌，达到气管解痉的目的。抗胆碱能药物与内源性胆碱竞争性结合受体而发挥疗效。目前已确定5种胆碱能受体亚型（M1、M2、M3、M4和 M5），其中 M1、M2和 M3受体存在于人肺脏中。肺副交感神经通路中各型M受体主要作用为：M1受体在副交感神经节中，促进胆碱能神经递质通过；M2受体在节后神经内，通过负反馈作用抑制乙酰胆碱进一步释放；M3受体主要存在于气道平滑肌中，与乙酰胆碱结合后引起气道收缩。不同亚型的M受体对乙酰胆碱的亲和力随年龄增长而发生改变，但亲和力高低的顺序是固定的，即M3＞M1＞M2。选择性抗胆碱能药物能选择性结合M1和M3受体，疗效明显优于非选择性药物[5]。

2 国外研发进展和市场情况

2.1 上市现状

2012年7月23日，美国食品和药物管理局（FDA）批准吸入性药物阿地溴铵（商品名tudorza pressair）用于治疗COPD，阿地溴铵由美国森林公司和西班牙Almirall公司联合开发，为一种长效、每日使用2次的干粉吸入剂，与噻托溴铵同属于抗胆碱类支气管扩张剂。FDA称，该药可能引发严重的副作用，如增加支气管痉挛、眼压及尿潴留。在欧洲，阿地溴铵将以商品名eklira genuair和bretaris genuair上市销售[6]。

2011年7月1日FDA批准马来酸茚达特罗(商品名arcapta neohaler)吸入粉剂用于长期维持治疗COPD引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。茚达特罗是由诺华公司开发、先灵葆雅公司和诺华公司联合推出的新型β2-长效受体激动剂，其作用时间可以长达24 h，每天只需使用1次，能够快速起效，临床疗效具有剂量依赖性，可显著改善中、重度COPD患者的肺功能[3]。

2006年10月，美国塞普拉柯(Sepracor)公司的酒石酸阿福特罗(afromoterol tartrate)吸入溶液(商品名:brovana)在美国获准上市，用于长期维持治疗COPD引起的支气管收缩症状，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿福特罗是外消旋福莫特罗的单一光学异构体，为R,R-福莫特罗，每天使用2次，是一种安全有效的支气管扩张剂。2009年，大日本住友制药以26亿美元现金收购美国Sepracor公司，而后将其改名为Sunovion，成为一家全资子公司。Sepracor公司专注于呼吸系统药物的研发实力是其被看好的原因之一。

2002年上市的噻托溴铵是一种新型、强力和长效的选择性M1、M3胆碱能受体拮抗剂，能持久、有效地拮抗支气管收缩。噻托溴铵由勃林格殷格翰公司开发，商品名为思力华(spiriva)，是第一个也是唯一的每日用药1次的吸入性抗胆碱能药，比溴化异丙托溴铵每日3～4次用药更方便。噻托溴铵具有同溴化异丙托溴铵相同的季铵结构，不易被胃肠道吸收，全身副作用小，长期使用有可能改变COPD的自然病程。有临床资料表明，噻托溴铵能显著改善夜间症状和睡眠期氧合作用，改善肺内气体分布，降低急性发作次数，与沙美特罗或福莫特罗联用有明显协同作用[7]。

目前国外已上市的主要支气管扩张剂情况见表1。

表1 国外已上市的支气管扩张剂概况1)

2.2 研发进展

目前国外临床III期在研的主要支气管扩张剂的研发进展[8]见表2。

表2 国外III期临床有进展的支气管扩张剂情况2)

总的看来，临床III期在研的支气管扩张剂的剂型以多剂量干粉剂为主导，与口服药物相比，吸入剂不良反应小，因此多首选吸入治疗。在研药物基本围绕长效β2-受体激动剂、抗胆碱药以及这两者的组合或长效β2-受体激动剂和糖皮质激素的组合开发。将具有2种不同作用机理的长效药物联合可增强支气管舒张作用、减少不良反应，改善肺功能，复方的作用持续时间在24 h以上，临床上可以每日1次给药[9-10]。2012年7月23日葛兰素史克公司和美国治疗先锋制药公司（Theravance）正式向FDA以及欧洲药品管理局提交了关于COPD新药relovair的上市申请书。relovair由吸入糖皮质激素糠酸氟替卡松和长效β2-受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗组成，其不良反应是鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛。

2013年1月29日，FDA肺-过敏药物咨询委员会（PADAC）建议批准勃林格殷格翰公司研发的每日1次给药的支气管扩张剂奥达特罗（olodaterol），用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的气流阻塞，包括慢性支气管炎和（或）肺气肿。它一旦获得批准，将以striverdi respimat的品牌名在美国上市[11]。

目前国外临床I期和II期在研的新支气管扩张剂的研发进展[12]见表3。

表3 国外I期/II期临床的新支气管扩张剂情况

2.3 销售情况

多个支气管扩张剂的全球销售数据见表4，总额达到261亿美元，部分复方制剂如沙美特罗复方制剂（主要是氟替卡松和沙美特罗的复方）的主要适应证为哮喘，但也用于治疗COPD，在此一并计算。

表4 多个已上市支气管扩张剂全球销售额（亿美元）3)

3 国内研发进展和市场情况

3.1 COPD发病率

亚太呼吸病学会的调查显示，亚洲11国COPD的患病率为6.2%，我国部分地区资料表明，15岁以上人群的发病率约为3.12%[15]。中国“十五”期间流行病学调查报告显示，40岁以上的COPD的患病率为8.2%，男性患病率12.4%高于女性的5.1%。也就是说在中国，大约有3500万人患有COPD，死亡100万例/年，致残500～ 1000万例/年[16]。

3.2 上市情况

目前国内批准明确用于治疗COPD的国产药物见表5。

3.3 市场情况

从IMS数据可得知，2012年呼吸系统用药市场销售为128.10亿元，同比增长29.54%；其中抗哮喘和COPD用药市场销售50.78亿元，同比增长37.23%，增长速度明显高于整体市场用药20.89%的增长率。抗哮喘和COPD用药占呼吸系统用药市场近半份额，而支气管扩张剂又是抗哮喘和COPD用药的绝大部分。

部分国内已上市支气管扩张剂在国内样本医院的销售数据见表6。

3.4 开发注册情况

目前获得进口新药临床批文的有诺华公司的马来酸茚达特罗吸入粉雾剂、格隆溴铵+茚达特罗的复方干粉剂，勃林格殷格翰公司的奥达特罗溶液吸入剂、噻托溴铵+奥达特罗喷雾剂，葛兰素史克公司的氟替卡松+维兰特罗复方干粉剂。而诺华公司的茚达特罗+莫米松的临床申请正在审评中。

表5 批准国产的COPD治疗药情况4)

表6 部分国内已上市支气管扩张剂在样本医院销售额（亿元）5)

除上述进口新药注册申请外，有连云港润众制药和江苏正大天晴药业分别提交了酒石酸阿福特罗原料和雾化吸入剂3.1类新药的临床申请，目前在评审中；北京世桥生物制药和北京银谷世纪药业分别提交了苯环喹溴铵原料及吸入气雾剂1.1类新药的临床申请，已获得临床批准，正在临床试验中。

4 展望

随着技术的进步，COPD的发病机制将会研究得更清楚，预计有更多作用机制新型的COPD治疗药被开发出来。药物治疗目前的重点应在于改善COPD症状和减少并发症。除了新作用机制的药物开发外， 2种及2种以上不同作用机理的长效药物的复方制剂也是研发的重点，它们具有可增强支气管舒张作用，持续时间更长，可每日1次给药等优点。如抗胆碱药和长效β2-受体激动剂的固定复方组合、长效β2-受体激动剂和糖皮质激素的固定复方组合，以及磷酸二酯酶4抑制剂分别与抗胆碱药和长效β2-受体激动剂的固定复方组合。甚至有抗胆碱药+长效β2-受体激动剂+糖皮质激素、磷酸二酯酶4抑制剂+抗胆碱药+长效β2-受体激动剂三种机制的组合药物在前期开发，这些药物的开发对COPD患者而言将有更多更适合的选择。

参考文献

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