氯磷酸二钠缓释微丸工艺与处方的优化*

黄展 王晶 国玉芝 王曦*

(佳木斯大学附属第一医院 佳木斯 154003)

氯膦酸二钠（disodium clodronate)又名氯屈膦酸二钠，为第一代双膦酸盐类化合物，是近20年发展起来抗代谢性骨病的一类新药[1]。但在使用过程中有一定缺点，因口服吸收少，生物利用度低，多次给药方案，故临床效果不显著，且患者依从性较差[2]。为了方便患者临床应用、提高药物的生物利用度及疗效，将氯膦酸二钠制成缓释微丸制剂是一个较佳的选择。本实验采用挤出滚圆法制备骨架型缓释微丸，不仅所得的颗粒大小均匀、粒度分布窄、载药量大且药物含量均匀，而且可以避免包衣、简化了工艺、易于通过调节处方控制释药行为。现将工艺和处方的优化结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 主要试剂和仪器

挤出滚圆机（型号PL203-IC，重庆英格制药机械有限公司）；精密天平（型号MM-07515-00，梅特勒公司）；NaOH、HCl和H2O2（色谱纯，国药化学试剂有限公司）；氯膦酸二钠标准品（批号10098，中国药品生物制品检定所）；氯膦酸二钠（原料药，武汉大华伟业医药化工有限公司）；Eudragit L30D-55（上海森君化工制剂辅料有限公司）。

1.2 微丸释放度的检测

[3]方法进行检测，用阴离子交换色谱柱（IonPac AS11-HC）；以45 mmol/L氢氧化钾溶液为流动相，流速为1.2 ml/min；检测器为电导检测器，检测方式为抑制电导检测；柱温30℃；理论板数按氯膦酸二钠峰计算不低于2000。测定方法：精密称取本品2 g置100 ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；精密量取5 ml，置50 ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；加样量25 µl，注入液相色谱仪（Agilent 1260，IonPac AS11-HC 柱，4.6 mm×250 mm），记录色谱图。另取氯膦酸二钠对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1 ml中约含无水氯膦酸二钠120 µg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。分别检测不同时刻微丸释放量，并计算累积释放度[4]。

1.3 缓释微丸制剂的工艺优化

首先取20 mg氯膦酸二钠和辅料的混合物与黏合剂充分混合，然后用挤出机挤出直径恒定的圆筒条，再切断圆筒条成小段，并将小段高速滚制成圆球，继续滚制使圆球滚成更匀称的圆球。最后在干燥箱干燥制备好的圆球。制剂制备工艺优化包括：（1）圆球滚制速度（挤出滚圆机速度选择高档、中档或低档）；（2）圆球滚制时间（2 min、6 min或12 min）；（3）干燥温度（60℃、70℃或80℃干燥4 h）。绘制累积释放度与变量参数曲线，根据斜率比较每个条件下制备的微丸氯膦酸二钠的释放速率。

1.4 处方配方优化

按照每个微丸含20 mg氯膦酸二钠的标准，加入微晶纤维素，乙基纤维素和硬脂酸及湿润剂。添加量分别是0%、5%和10%的微晶纤维素，或乙基纤维素与硬脂酸以1∶2、1∶1和2∶1比例（mg，w/w）添加，以及 16 µl、20 µl和 24 µl的 10% Eudragit L30D-55（湿润剂）。绘制累积释放度与变量参数曲线，根据斜率比较每个条件下制备的微丸氯膦酸二钠的释放速率。

2 结果

2.1 工艺优化

检测不同圆球滚制速度、滚制时间和干燥温度制备的微丸中氯膦酸二钠在不同时间的累释放度（图1）。从结果可知，滚制速度为高档时制备的微丸的释放速率显著低于中档和低档滚制速率制备的微丸；滚制时间为6 min制备的微丸的释放速率显著低于10 min和2 min时制备的微丸；干燥温度为60℃制备的微丸的释放速率显著低于70℃以及80℃干燥的微丸。因此，可以得出最佳的微丸制备工艺为：高档速度下滚制6 min，干燥温度为60℃，时间4 h。

图1 不同优化条件对微丸累积释放度的影响

2.2 配方优化

检测不同微晶纤维素加入量、乙基纤维素和硬脂酸比例以及润滑剂的加入量制备的配方经2.1的最佳工艺制备的微丸中氯膦酸二钠在不同时间的累积释放度（图2）。从结果可知，不加微晶纤维素的配方制备的微丸的释放速率显著低于加5%和10%微晶纤维素制备的微丸；乙基纤维素和硬脂酸比例为1∶2的配方制备的微丸的释放速率显著低于比例为1∶1和2∶1时制备的微丸；加入24 µl的10% Eudragit L30D-55的配方制备的微丸的释放速率显著低于16 µl和20 µl的微丸。因此，可以得出制备微丸的最佳配方为：20 mg氯膦酸二钠，不加微晶纤维素，乙基纤维素和硬脂酸比例为1∶2，24 µl的10% Eudragit L30D-55。

图2 不同添加剂对微丸累积释放度的影响

3 讨论

微丸的制备工艺会影响药物的缓释速率[5]。目前，缓/控释微丸制备一般由含药丸芯和缓/控释膜组成，含药丸芯常用挤出滚圆法、干粉层积法、高速搅拌制粒法等方法制得[6]。经本实验优化后的工艺制备的骨架型缓释微丸，不仅所得的颗粒大小均匀、粒度分布窄、载药量大且药物含量均匀，而且可以避免包衣、简化了工艺、易于通过调节处方控制释药行为。

药物的配方中的辅料（微晶纤维素、乙基纤维素和硬脂酸比例以及润滑剂）会影响微丸中药物的释放速率[7]。微晶纤维素是挤出滚圆工艺中常需添加的辅料，研究表明微晶纤维素虽然可改善微丸的密度和圆整度，但也增加了药物的释放速度，这与缓释的概念相悖，本文的结果与该研究相同。其次，乙基纤维素和硬脂酸的比例越高，乙基纤维素的量越多，制备的微丸越粗糙，容易松散，因此需要降低乙基纤维素和硬脂酸比例。本文的结果表明乙基纤维素和硬脂酸比例为1∶2时制备的微丸释放速率最低。最后，润滑剂可有效增加微丸的圆整度，是滚圆工艺中的重要参数，诸多研究均表明过少的润滑剂制备的微丸易松散，本文的结果也表明加入24 µl的10% Eudragit L30D-55制备的微丸药物释放速率较低。

虽然本文已经确定了氯膦酸二钠微丸制备的最佳工艺，但是此工艺不一定是最优的制备工艺。如果想进一步优化工艺，可以应用Minitab软件进行实验设计，寻找最优的工艺条件。

参考文献

[1]阿尔肯, 艾合买提. 氯膦酸二钠治疗前列腺癌骨转移的临床疗效观察[J]. 新疆医学, 2009, 39(12): 89-90.

[2]佟倩. 氯膦酸二钠治疗前列腺癌骨转移疼痛的疗效观察[J]. 中外健康文摘, 2012, 9(14): 182-183.

[3]雷毅, 钟新林. 离子色谱法测定氯膦酸二钠及其制剂的含量和有关物质[J]. 分析化学, 2009, 37(7): 1065-1068.

[4]张天英, 朱艳丽, 胡洋, 等. 氯磷酸二钠缓释微丸质量考察及药效动力学研究[J]. 黑龙江医药科学, 2013, 36(1):77-78

[5]龙仲涛. 氯膦酸二钠新合成工艺[J]. 国际医药卫生导报,2008, 14(3): 81-83.

[6]赵林, 张海浪, 胡爱珍, 等. 挤出滚圆法制备替米考星微丸的工艺研究[J]. 畜牧与兽医, 2011, 43(12): 56-58.

[7]王勇, 曹盛宗, 王巍. 挤出滚圆法制备阿莫西林微丸的处方工艺研究[J]. 海峡药学, 2011, 23(3): 19-21.