溴隐亭在治疗围生期心肌病中的应用价值

裴凤双 张翠荣

围生期心肌病(peripartum eardiomypathy，PPCM)是指既往无心血管系统的疾病史，而在妊娠期的最后1个月至产后5个月以内出现的原因不明、以左心室收缩功能减退和典型急性心力衰竭为主要表现的心脏病。PPCM发病率在世界各地差异很大，总体发病率较低，在西方国家估计范围在1/4 000～1/2 300妊娠次［1-3］，发展中国家较高。近年来世界各地报道显示平均发病率有逐年上升趋势，我国目前尚无确切的流行病学资料［2］。该病多发生于30岁左右的经产妇，如发现及时，及早治疗，可明显缩小扩大的心脏，改善心功能，预后尚好。随着对PCMM致病因素和发病机制的深入研究，认为泌乳素与PCMM关系密切。国外报导显示PCMM治疗合并应用溴隐亭取得良好效果［1］。我们从2010年1月至2012年4月来收住的PCMM患者中随机选取6例，经知情同意告知后在常规治疗的同时合并应用溴隐亭，效果显著，报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组6例患者，年龄26～34岁，平均28岁，初产妇2例，经产妇4例(其中1例为三胎)，孕前无心肌炎、扩张型心肌病等心脏病史，发病时间1例为产前2周，余均在产后5个月内;6例均经剖宫术分娩。临床表现：6例均有心悸、胸闷、疲劳、活动气促症状，伴咳嗽、咯粉红色泡沫痰1例，颈静脉怒张、肝肿大2例，心脏听诊心尖部可闻及2～3级收缩期杂音4例，可闻及舒张期奔马律2例。心电图检查：心电图均有异常：ST-T改变6例，Ⅰ度房室传导阻滞1例。超声心动图检查：左心室扩大4例，左房扩大3例，全心扩大2例，左心室射血分数均＜50%。按纽约心功能评级(NYHA)心功能Ⅱ级1例，心功能Ⅲ级5例。

1.2 诊断标准 依据Demakis等所设定的标准：(1)妊娠期后1个月至产后5个月以内出现的继发于左心室收缩功能减退的进展性充血性心力衰竭;(2)无确切病因可循，可排除其他心肌病的诊断;(3)既往无基础心脏病变历史;(4)超声心动图显示左心室收缩功能减退的特征。射血分数＜45%及左心室舒张末期直径＞2.7 cm/m2体表面积(BSA)。

1.3 治疗方法 以传统的治疗扩张型心肌病的手段强心、利尿、扩血管及血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂为主，在此基础上于诊断明确后合并服用溴隐亭(本组1例产前发病的溴隐亭治疗亦从产后开始)2.5 mg，2次/d，连续服务2个月。

1.4 结果 经传统治疗合并服用溴隐亭，心力衰竭控制出院后继续服药2个月。5例均在出院后6个月内心功能恢复，另1例症状明显改善。门诊随访3年，6例心电图恢复正常、5例心脏形态恢复正常，1例左心室射血分数升高50%以上，6例均无死亡。

2 讨论

2.1 发病原因及临床表现PPCM是指发生于妊娠晚期至产后6个月内的扩张性心肌病，发生于妊娠晚期占10%，产褥期及产后3个月内最多，约占80%，产后3个月以后约占10%［4］。PPCM的确切病因尚不清楚，其病因取决于孕期相关因素的互相作用，如增加的血流动力学压力、血管活性激素、胎儿期微嵌合体以及共同导致PPCM发展的原发性免疫与遗传环境，而高龄初产妇、多产妇、有妊娠中毒症病史及高血压者发生PPCM的危险性将大大增加。临床和实验数据表明炎症、自身免疫过程、细胞凋亡、内皮功能障碍是典型的PPCM的病理生理改变。由于多数正常妊娠女性于分娩前1个月亦可出现程度不等的呼吸困难、疲乏以及足部水肿等症状，与充血性心力衰竭早期的临床表现相类似，故分娩前PPCM确诊率较低，因此，分娩期的产妇应密切关注其包括阵发性夜间呼吸困难、胸痛、咳嗽、颈静脉怒张以及房室瓣反流所致心脏杂音等特征性临床表现，以免延误诊断。本病病死率为18%～56%，其预后取决于患者分娩后6个月内左心室大小及其功能的进展，因此，PPCM患者若在开始的6月内心功能得以恢复，其预后将大大改善。

2.2 分娩注意事项 分娩前PCMM患者，按传统扩张型心肌病治疗后心功能一般能获得改善，但在分娩过程中因子宫收缩，外周阻力及回心血量增加，以及屏气、疼痛、交感神经兴奋，均使心脏负荷加大，特别是第二产程，心力衰竭发生率最高。心功能达Ⅱ级者即应缩短产程，采取措施尽快结束分娩，心功能Ⅲ级以上者主张采用剖宫产。本组有1例为分娩前PCMM，选择剖宫产分娩，即是出于这方面考虑。另外手术过程麻醉宜浅不宜深，最佳方式为持续硬膜外麻醉，亦可选择持续蛛网膜下腔麻醉和蛛网膜下腔一硬膜外联合麻醉，并应注意控制脊神经麻醉的不良反应。

2.3 垂体泌乳素被认为是围产期心脏病发病机制的一个潜在危险因素［5］。全长泌乳素分子的分子量为23 kDa，有促血管生成的作用，通过组织蛋白酶或各种金属蛋白酶水解为抑制血管生成的16 kDa分子形式，16 kDa形式被认为最终诱导了内皮细胞的分解和凋亡。Hilfiker等［6］在PPCM患者心内膜活检组织中发现了Cathepsin D表达的上调和STAT3表达的下调，并通过构建心肌特异性信号转导和转录激活因子3(STAT3，STAT3-KO)基因敲除雌性小鼠模型，实验证据显示在产后STAT3-KO老鼠心脏中，23 kDa泌乳素是被水解成16 kDa形式，从而验证了氧化应激-组织蛋白酶D-16 kDa泌乳素这一级联反应在PPCM发病中的重要作用。研究认为，在怀孕期间氧化应激水平上升，并会在怀孕的最后一个阶段达到顶峰，PPCM患者STAT3表达下调，氧化应激进一步强化，在上述级联反应的诱导下，23 kDa泌乳素被水解成16 kDa并发挥其抗血管生成、破坏内皮细胞、促进细胞凋亡、促纤维化的作用，最终导致心肌病理性改变。溴隐亭是多巴胺受体D2的激动剂，能抑制垂体及组织中泌乳素的释放，阻断氧化应激-组织蛋白酶D-16 kDa泌乳素的级联反应。Hilfiker-Kleiner等［6］在PPCM小鼠模型中单独使用溴隐亭后发现心肌损害有所逆转［6，7］，包括氧自由基的减少、心肌毛细血管密度的增加、纤维化程度的减轻。对PPCM患者，无论是症状明显的急性心衰发作，还是无明显症状的心功能不全，在传统方法外加用溴隐亭，治疗后左室收缩功能和射血分数均有了显著的改善，并能有效预防再次妊娠的PPCM发生［8］。研究表明在给予标准治疗基础上应用溴隐亭治疗PPCM组与仅采取标准治疗相比明显获益，采用标准治疗的PPCM组死亡率为40%，而加用溴隐亭治疗组病死率为10%，存活者标准治疗组左心室射血分数从27%提高到36%，而接受溴隐亭治疗组左室射血分数从27%提高到58%［9］。既往曾诊断PPCM的患者再次妊娠在接受标准治疗基础上，分娩后立即应用溴隐亭，可预防PPCM再次发作。

由于本组样本量较少，观察时间也较短，尽管国外已有不少关于应用溴隐亭治疗PPCM获得成功的报道，但目前尚无权威机构对该药临床应用进行专门评估，溴隐亭能否成为治疗围生期心肌病的常规药物，还有待于以后的进一步研究。

1 Pearson GD，Veille JC，Rahimtoola S，et al.Peripartum cardiomyopathy：National Heart，Lung，and Blood Institute and Office of Rare Diseases(National Institutes of Health)workshop recommendations and review.JAMA，2000，283：1183-1188.

2 Sliwa K，Fett J，Elkayam U.Peripartum cardiomyopathy.Lancet，2006，368：687-693.

3 Fett JD，Christie LG，Carraway RD，et al.Five-year pro-spective study of theincidence and prognosis of peripartum cardiomyopathy at a single institution.Mayo Clinic Proceedings，2005，80：1602-1606.

4 乐杰主编.妇产科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2008.141.

5 Lfiker Kleiner D，Sliwa K，Drefler H，et al.Peripartum Car-diomyopathy：Recent InsiSilts in its Pathophysiology.Trends Cardiovasc Med Vol，2008，18：173-179.

6 Hilfiker KD，Sliwa K，Drefler H，et al.Peripartum Cardiomyopathy：Recent Insi Silts in its Pathophysiology.TCM，2008，18：173-179.

7 Hilfiker KD，Kaminski K.A Ca-thepsin D.Cleaved 16 kDa Form of Pmlactin Mediates Postpa-rtum Cardiomyopathy.Cell，2006，128：589-600.

8 李素梅.血红蛋白浓度对围生期心肌病患者预后的影响.河北医药，2011，33：999-1000.

9 Sliwa K，Blauwet I，Tibazarwa K，et al.Evaluation of bromocr iptine in the treatment of acute severe peripartum cardiom yopathy a proof of concept pilot study.Circulation，2010，121：1465-1473.