骨桥蛋白与血管钙化

左超

（山东医学高等专科学校，山东临沂276000）

骨桥蛋白与血管钙化

左超

（山东医学高等专科学校，山东临沂276000）

骨桥蛋白;血管钙化；生理学

血管钙化（vascular calcification）是动脉粥样硬化、高血压、糖尿病血管病变、血管损伤、慢性肾病和衰老等疾病共同的病理表现，是心脑血管疾病高发病率和高死亡率的重要因素之一；亦是动脉粥样硬化心血管事件、脑卒中和外周血管病发生的重要标志分子。近年来，动脉硬化的原因以及调节机制研究的愈加透彻，其中骨桥蛋白的调节尤受关注。本文将主要论述骨桥蛋白对血管钙化的影响。

血管钙化是动脉硬化的一种常见的非炎性病理改变，其发生发展受到体内外多种因素的调节，在动脉硬化的发生发展中发挥重要作用；而骨桥蛋白(Osteopontin，OPN)是抑制血管钙化的重要分子，它可通过抑制钙化的发生以及促进矿物质重吸收等各种机制阻断血管钙化。

1血管钙化

血管钙化主要表现为局部矿物沉积，血管壁僵硬性增加，顺应性降低，其过程和骨形成的过程类似，人类以骨形成为主，而小鼠等动物则以软骨的形成占主导地位。骨形成虽然不完全等同于软骨的形成，但骨桥蛋白对它们的钙化过程作用是一样的。血管钙化也如其他的生物调节一样存在异化作用，这个异化作用就是骨的重吸收。骨质矿化与重吸收受到多种因素调节，其中骨桥蛋白的作用不可忽视。

2骨桥蛋白对血管钙化的调节

骨桥蛋白是在类骨质中由基质细胞产生的骨特异的、含唾液酸的蛋白质，在细胞和基质无机物之间起桥连作用，在各组织细胞以及体液中都有分布。这种广泛分布表明它的作用多样而复杂。OPN不但参与组织的正常代谢，如血管的发生以及骨吸收，还在创伤修复以及血管的钙化等病理过程中有重要作用。

3骨桥蛋白分子结构

OPN的分子结构是其调节血管钙化的基础，不同物种其基因结构的变异性较大，不同种属的OPN cDNA，其氨基末端区域、羧基末端区域以及含RGD序列区域高度保守，其他区域具有中度同源性。骨桥蛋白是SIBLING(整合素结合配体)家族成员，人骨桥蛋白基因除含磷灰石晶体结合区、整合素结合区(RGD基序)和肝素结合区外，尚有多个磷酸化位点和糖基化位点，这些位点决定了它可发生多种翻译后修饰，这可能对OPN行使不同功能具有重要调节作用。

4骨组织中骨桥蛋白的表达及调控

OPN基因的启动子区域含有包括维生素D反应元件在内的多个顺式作用元件，其表达可受多种因子和激素的调控，骨桥蛋白的表达量也随组织细胞的不同而有较大差别。正常情况下巨噬细胞、成纤维细胞等表达量甚少，但高血压、高血糖、低氧等状态下其表达量剧增。矿化组织中，肿瘤坏死因子、1，25-2(OH)VitD3等均能刺激破骨细胞大量合成并分泌OPN[1]。体外实验发现，成骨细胞中OPN-mRNA水平随着矿化的进行而升高[2]。在骨矿化的不同阶段，OPN的产生也随之变化。

5骨桥蛋白对钙化的调节

1)OPN的形成与分泌贯穿整个矿化过程。当粥样斑块形成，斑块内的巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞持续表达OPN，OPN水平与病人的病情严重程度呈正比。基质羟基谷氨酸蛋白(MGP)缺陷小鼠动脉发生自发性矿化后，病变部位可检测到大量的骨桥蛋白[3]。单独的OPN缺陷或者是MGP缺陷，其钙化发展的血管表型未发现明显区别，而OPN和MGP双缺陷鼠相对于MGP单缺陷鼠，表现为血管钙化加快加强。这表明OPN在体内的作用是抑制血管钙化。有研究表明，在OPN缺陷鼠皮下植入猪的动脉瓣，瓣膜的钙化程度比对照野生型小鼠高出5～10倍。若在移植部位注射磷酸化的OPN或者移植前以OPN涂布于移植物表面则可使钙化程度大大降低。去磷酸化的OPN或者缺失了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的OPN则不表现抗钙化作用，这表明有效的抗钙化作用需要充分的磷酸化(每个OPN分子中都有10～14个磷酸基团)和一个有功能的RGD基序。磷酸化的OPN对羟基磷灰石的生成有抑制作用[4]。OPN可能通过自我聚集或者通过特定的氨基酸位点结合到磷灰石结晶上来直接抑制动脉血管平滑肌细胞和体内动脉瓣的钙化。OPN抑制磷灰石生长的功能在损伤及许多疾病情况下的磷酸盐沉积中发挥重要的调节功能。

6促进重吸收

野生型鼠体内矿物质的沉积消退的同时，大量OPN聚集于钙化部位，破骨细胞也活化并迁移到钙化部位。这表明，OPN抑制钙化不仅通过抑制磷灰石晶体生长直接减缓钙化的进程，而且使已钙化部位的矿物质溶解，促进钙化物的重吸收。OPN的RGD基序与破骨细胞膜上的整合素受体结合，可导致细胞溶质中的钙减少，通过激活钙泵使破骨细胞活化，阻碍羟磷灰石结晶生长，促进骨的重吸收作用加强。磷酸化的OPN和有功能的RGD基序还可以诱导碳酸酐酶Ⅱ表达，而碳酸酐酶Ⅱ可形成有利于重吸收的酸性环境，促进异位矿物质分解释放钙，继而促进重吸收。

血管钙化使血管壁变硬，血管顺应性降低，导致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，且易引发血栓形成、血管狭窄，增加斑块破裂的危险，是心肌梗塞和脑梗塞的主要原因，也是很多心血管疾病的共同的病理改变。而骨桥蛋白不仅在免疫以及肿瘤等相关的生物学事件中显示出良好的调节功能，而且在血管钙化中的作用也日益被重视。在病理条件下无论是否出现钙化，骨桥蛋白等抑制因子都可发挥调节作用。理解血管钙化的机制和骨桥蛋白等抑制因子的调节作用对于阻止和减缓血管钙化，延缓病情发展，制定治疗策略都有重要意义。

[1]杨淑莉，韩梅，温进坤.骨桥蛋白与心血管疾病［J］.中国动脉硬化杂志，2000，8(4)：371-373.

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[3]孙晓楠，刘国树，石蕊，等.骨髓间质干细胞移植对钙化主动脉功能及骨桥蛋白表达水平的影响[J].中国药物应用与监测，2005，2（4）：43-46.

[4]贾鹏.阿仑膦酸钠对大鼠主动脉钙化血管组织骨桥蛋白表达的影响[D].华中科技大学，2010.

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10.3969/j.issn.1008-4118.2013.02.35

2013-03-26