2型糖尿病性骨质疏松发病机制研究进展

粟 麟，陈文辉，李双蕾，马汝洁

（1.广西中医药大学2011级硕士研究生，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530020）

2型糖尿病性骨质疏松发病机制研究进展

粟 麟1，陈文辉2，李双蕾2，马汝洁1

（1.广西中医药大学2011级硕士研究生，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530020）

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是由于胰岛素分泌或作用缺陷引起的以慢性长期高血糖为特征的一种代谢性疾病。糖尿病性骨质疏松（diabetic osteoporosis，DOP）是一种继发性骨质疏松症。研究表明，在1型糖尿病中骨量的减低较肯定，骨质疏松症的发生较普遍且严重。但2型糖尿病患者因为肥胖和高胰岛素血症伴血浆性激素结核球蛋白（SHBG）的下降以及一系列性激素的转化代谢异常，其骨代谢和骨转换类型存在明显的不一致性，患者骨密度（Bone mineral density，BMD）可下降、不变或升高［1］。现就2型糖尿病性骨质疏松的发病机制研究进展综述如下。

1 高血糖

1.1 代谢紊乱

高血糖可引起渗透性利尿，使钙、磷、镁排泄增加，糖尿病患者的钙、磷、镁代谢呈负平衡导致骨矿密度减少；同时高尿糖阻滞肾小管对钙、磷、镁的重吸收，加重骨盐丢失。低血镁刺激甲状旁腺，使甲状旁腺激素分泌增加，促进骨质吸收，降低BMD［2］。

1.2 胰岛素样生长因子减少

胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）是一类既有促细胞分化和增殖活性，又具有胰岛素样作用的多肽，主要包括IGF-I和IGF-Ⅱ，高血糖状态抑制IGF的合成和释放致IGF减少，其与糖尿病的发生与进展有密切关系。骨组织中的IGF主要来自成骨细胞、骨髓基质细胞分泌和骨外组织。

IGF-I对于成骨细胞具有促进增殖、分化的作用，而且能减少I型胶原的分解和增加骨基质的合成。DM高血糖状态具有普遍的毒性作用，使GH/IGF-I轴异常，生长激素（GH）增高，抑制IGF-I的合成和释放，使其水平降低。孙明瑾等［3］对T2DM与BMD相关性进行研究，发现2型糖尿病患者BMD与体重指数（BMI）和血清IGF-I水平呈显著正相关（P＜0.01），与年龄和病程呈显著负相关（P＜0.01），与GHbA1c呈负相关。国外也有研究报道原发性骨质疏松症（osteoporosis，OP）患者的血清IGF-I水平降低，IGF-I水平与骨密度相关［4］。

IGF-Ⅱ减少骨量的生理作用仍不很清楚，但有研究显示IGF-Ⅱ可增加人成骨细胞中IGF-ⅠmRNA的转录［5］。IGF-Ⅱ/IGFBP2的混合物可预防骨丢失，IGF-Ⅱ与骨基质亲和性高，并且可以刺激成骨细胞增生。李子玲等［6］观察发现OP患者随着BMD的降低，IGF-Ⅱ逐渐下降，说明IGF-Ⅱ的下降参与了OP的发生。

1.3 糖基化终末产物增多

糖基化终末产物（advanced gly-cation endp roducts，AGEs）是在高糖环境下，葡萄糖及果糖、戊糖、氧化过程中产生的抗坏血酸、高度活性羰基化合物、脂质过氧化产物等与体内多种蛋白质的氨基发生非酶促糖基化反应，生成复杂的交叉状大分子物质，并由AGEs受体识别。薛昊罡等［7］研究显示糖尿病组大鼠的AGEs水平较对照组明显升高。AGEs抑制间充质干细胞（MSCs）增殖，诱导凋亡，并阻止其分化为脂肪组织、软骨和骨组织，同时AGEs导致成骨细胞对骨胶原蛋白的黏附能力下降，而直接影响成骨细胞的增殖。此外，AGEs可作用于多种细胞表面的AGE受体，产生过多的细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、脂联素（APN）等，增加破骨细胞前体的转化和破骨细胞活性［8］，导致骨吸收增加并通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和胞质途径促进成骨细胞的凋亡，降低骨形成［9，10］。

2 胰岛素

胰岛素被认为是一种具有多种生物学效应的激素，是促进合成代谢、降低血糖浓度、调节骨形成的重要全身性因子，对于维持骨量、防止骨量丢失有重要作用［10，11］。2型糖尿病存在胰岛素相对不足或胰岛素敏感性降低，胰岛素的不足和利用障碍可从多方面导致DOP。

在成骨细胞膜表面存在胰岛素受体，胰岛素通过刺激成骨细胞核酸合成，与促进骨细胞中氨基酸蓄积影响成骨细胞的生成，同时胰岛素可以抑制高血糖对成骨细胞分化和增殖的毒性作用。所以，胰岛素不足可影响成骨细胞数目减少、活性降低，导致骨基质成熟和转换下降，骨基质分解，钙盐丢失，引起DOP。当胰岛素分泌减少而血糖又很高时，高血糖的毒性作用由于缺乏了胰岛素的抑制而尤为明显，从而引起了成骨细胞的分化和增殖减弱，进一步加重DOP。另一方面，胰岛素缺乏抑制成骨细胞合成骨钙素（BGP）。胰岛素可以促进1，25双羟维生素D3［1，25-（OH）2D3］的合成，而1，25-（OH）2D3能促进成骨细胞合成及分泌BGP。糖尿病患者胰岛素缺乏，1，25-（OH）2D3减少，导致BGP下降，因而骨吸收大于骨形成，骨更新率下降，从而触发或加重DOP的发生。胰岛素缺乏对腺苷环化酶抑制作用减弱，环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，促进骨吸收。胰岛素缺乏，因此胰岛素直接促进肾小管重吸收的作用减弱，造成钙、磷过度从尿中丢失，从而动员骨钙，造成BMD下降等也是胰岛素缺乏引起骨松的重要原因［12］。

3 糖尿病慢性并发症

糖尿病肝病时，维生素D的25-羟化代谢障碍，可影响1，25-（OH）2D3的形成，肠钙吸收减少。而DM患者并发DM肾病时可以继发甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺激素（PTH）水平过高使骨钙动员增多而导致骨量减少；随着病程的延长，肾1α-羟化酶活性逐渐降低，1，25-（OH）2D3合成减少，钙的吸收减少，从而影响骨矿化过程而引起DOP。临床研究中发现［13］，男性2型DM患者的尿蛋白正常组、微量白蛋白尿组、蛋白尿组的DOP发生率有显著差异，与肾脏受损程度呈正相关。DM并发外周血管病变时多发生血管狭窄闭塞，微循环障碍进而毛细血管通透性增加，周围基底膜增厚，使骨转换加快，从而影响了骨的重建，使骨量进一步丢失［14］。

4 激 素

4.1 雌激素

高血糖引起卵巢受损，卵巢分泌雌二醇（E2）减少，低E2水平导致高PTH和低降钙素（CT），同时导致大量骨矿成分丢失而发展成OP［15］。王燕等［16］研究认为T2DM骨质疏松大鼠骨形成是2型糖尿病与去卵巢共同作用的结果。

4.2 雄激素

DM患者曲细精管管壁内外纤维化硬化使间隙细胞功能受损，睾酮合成分泌降低［17］，睾酮水平降低引起破骨细胞活性增强，使骨转换增强，因此容易发生OP。

4.3 钙调激素

糖尿病病程长，胰岛素不足、高血糖等原因，会出现PTH、CT、1，25（OH）2D3的分泌及代谢失常及三者的平衡失调，从而影响骨代谢，表现为骨吸收增加，骨形成减少与缓慢，骨吸收大于骨形成出现OP［18］。

4.4 瘦素

瘦素受体表达于中枢神经系统和多种外周组织，可能是一种参与协调性腺、体质量与骨量三者间关系的因子。肥胖的2型糖尿病患者24h血清瘦素水平明显高于对照组，其分泌高峰时间与骨量调节的昼夜节律时间一致，据此推测瘦素抵抗与其骨量的改变之间存在相关性。2型糖尿病患者常合并性腺功能减退，瘦素-性激素-骨密度之间的负反馈调节机制是导致老年糖尿病相关性骨质疏松的重要因素。此外，瘦素还作用于人骨髓基质细胞，抑制其向脂肪细胞分化并促进其向成骨细胞分化，从而影响其骨代谢［19］。

4.5 脂联素

脂联素（APN）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是一种胰岛素增敏激素（An Insulinsensitizing Hormone），血清APN水平降低导致机体对胰岛素敏感性下降，可能是导致2型糖尿病患者BMD降低，发生骨质疏松的重要原因之一。另一方面，APN对破骨细胞的分化与活性起到抑制作用，同时促进成骨细胞的增殖与活性，促进骨生成，增加BMD。柴瑛等［20］研究结果显示合并骨质疏松糖尿病患者血清APN较无骨质疏松糖尿病患者明显降低，合并骨质疏松糖尿病患者血清APN水平与患者BMD水平呈明显正相关，提示APN影响糖尿病患者的骨代谢。

5 细胞因子

5.1 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

TNF-α是具有多种功能的细胞因子，可造成胰腺B细胞损伤，诱发胰岛素抵抗。T2DM患者往往伴有TNF-α增高。TNF-α还是一种强有力的骨吸收诱导剂，是目前最强的促进骨吸收的细胞因子之一，且能抑制骨的形成。TNF-α通过刺激人类骨髓中的类破骨细胞的前体增生并分化为破骨细胞（osteoclast，OC），间接激活成熟的OC，增强其吸收功能，加速对骨的快速分解作用［18］。张诒武等［8］研究显示T2DM伴骨质疏松的患者TNF水平与对照组比较明显升高，表明T2DM患者骨矿物质密度降低，其原因与TNF水平升高有一定关系。再者，TNF-α在骨质疏松中被发现可减弱成骨细胞对VitD的转录的反应性。

5.2 白细胞介素-6（IL-6）

研究显示合并骨质疏松糖尿病患者血清IL-6较无骨质疏松糖尿病患者明显升高，合并骨质疏松糖尿病患者血清IL-6水平与患者BMD、血清BGP呈明显负相关［20］。IL-6是由人体多种细胞分泌的一种多功能的细胞因子，体内外大量实验证实IL-6能促进破骨细胞前体细胞分裂与增殖，使破骨细胞数量增加，并促进破骨细胞分化、成熟和活性增强。IL-6还通过增加胶原酶的释放、促进骨基质降解，使骨吸收增加［21］，引起BMD下降。

5.3 一氧化氮（NO）

一氧化氮广泛存在于机体的各种组织中，能诱导破骨细胞的凋亡，抑制成熟破骨细胞的活性，减少骨吸收。刘中浩等［22］在实验中证实，随鼠龄增长糖尿病大鼠血清一氧化氮水平逐渐降低，且低于正常大鼠。有研究显示一氧化氮与BMD有关，并通过降低对破骨细胞活性的抑制作用，增强骨吸收，导致BMD降低［23］。

6 遗传因素

Botolin等［24］研究发现成骨细胞通过调控基因表达来应对慢性高血糖。慢性高血糖增加碱性磷酸酶活性和表达，降低骨钙素、基质金属蛋白酶（MMP）-13、血管内皮生长因子（VEGF）等的表达。在急性高血糖的48h期间也能诱导碱性磷酸酶和降低已分化的成骨细胞的骨钙素、MMP-13、VEGF等的表达。关美萍等［25］发现雌激素受体基因PP型与T2DM患者腰椎低BMD密切相关，研究遗传因素对糖尿病患者骨密度的影响，对早期识别糖尿病患者OP的风险和指导干预治疗有一定价值。

7 药物作用

多项临床研究显示，降糖药物在控制血糖的同时可以直接或间接地影响糖尿病患者的骨代谢。张勤凤等［26］认为噻唑烷二酮类药物可显著增加2型糖尿病女性患者骨折发生率，胰岛素亦可增加骨折风险，胰岛素促泌剂可以降低骨折的风险，二甲双胍的作用为中性，而新型胰高血糖素样肽-1类似物和二肽基肽酶-IV抑制剂具有保护骨代谢的潜能。

7.1 噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类药物可能会导致糖尿病患者BMD下降［27］，服用罗格列酮的女性发生骨折的比例明显高于使用其他药物的患者［28］，T2DM患者在应用罗格列酮治疗3个月以后，髋部及腰椎BMD显著下降，罗格列酮有可能降低成骨细胞活性，增强破骨细胞活性，导致骨质形成减少而骨吸收增强，骨密度降低，骨折的危险度升高［29］。

7.2 胰岛素

有研究认为应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者易患骨质疏松症［26］，但对此观点未能达成共识，马尊良等［30］对应用胰岛素治疗的T2DM的临床资料进行分析，以观察胰岛素治疗对骨代谢可能产生的影响，结果显示与使用口服降糖药的2型糖尿病患者相比，应用胰岛素治疗的患者所测部位骨密度无显著差异，OP患病率相似。胰岛素治疗对其骨代谢有无明显影响，尚需要进一步扩大样本量及更深入的研究来证实。

8 其他因素

虽然糖尿病性骨质疏松症病因以糖尿病为主，但不能排除营养、运动因素对糖尿病患者骨代谢的影响。很多患者因为缺乏必要的糖尿病教育而过分严格地控制饮食，出现饮食结构不合理、营养成分单一等情况。钙的摄入量严重不足，也是糖尿病患者骨强度下降的原因之一。骨量的多少同时又和运动有着密切的联系。运动可机械性的刺激骨的生长和重建，可以增加骨量，维持合理的骨转换水平，保证适度的骨骼矿化，修复骨骼的微损伤，改善骨骼结构。而糖尿病周围神经病变或脑血管病变导致的患者的不利于行走、现代化的生活方式等，都影响了糖尿病患者的运动量，严重者可引起废用性OP［10］。

9 小 结

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO）［31］。目前大量的研究证实糖尿病及其相关因素导致BMD下降，而对骨的微细结构的影响研究尚少或存在研究时间较短和研究样本量较小的缺陷，仍需进一步扩大样本量观察。

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A

1004-2814(2013)06-499-03

2013-01-21

李双蕾