几丁聚糖在临床中的应用

万里，田伟

(1．沈阳医学院基础医学院临床医学专业2010级1班，辽宁 沈阳 110034；2．基础医学院解剖学教研室)

甲壳质、甲壳素(chitin)，又名几丁质，其广泛存在于蟹、虾、昆虫的外壳及菌类、藻类的细胞壁中，在医学、化工、食品、环境卫生等各个领域均有广泛的应用前景。现代医学和生命科学认为几丁聚糖是人体的一种重要物质，还被誉为“第六生命要素”。因其具有较好的组织相容性，广泛的生物活性，良好的生物降解性，被广泛用于医疗的各个领域。现将对其在临床个系统的运用进行简单的概述如下。

1 几丁聚糖对于运动系统疾病的作用

预防和治疗骨科手术后的组织粘连[1，2](肌腱、神经等)，迄今为止仍是骨科临床研究的重要课题之一。依据大量的体外及动物实验，顾其胜[3]将医用几丁糖用于人体骨科临床，他介绍了对194例各类不同手术的病例使用医用几丁糖预防术后组织粘连获得满意效果。所有病例未见局部或全身的过敏、发烧、炎症等不良反应。出院后跟踪观察，均无明显粘连症状及体征，肌腱、关节功能都获得明显改善。尤其是其关节活动度，伸屈活动度等基本可恢复正常。此外，他们还进行了关节腔内注射几丁糖治疗90例膝关节骨关节炎、肩关节退变性关节炎等，疼痛获得缓解86例，无全身过敏反应及其它反应。上海第九人民医院用几丁糖预防胫骨平台骨折后膝关节粘连，结果显示胫骨平台骨折后，经关节腔内注射几丁糖等综合治疗，膝关节粘连所致的关节活动受限发生率明显下降；注射2周后，60%的患者侧膝关节活动已超过90°；注射4周后，90%的患者膝关节活动度超过90°，其中45%的患者甚至达到或超过135°。

Shi等[4]通过对体外抗菌实验研究显示骨水泥中加入几丁聚糖纳米颗粒作为抗菌材料能明显抑制金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生长，认为其机理可能是几丁聚糖分子中所带的正电荷和微生物细胞膜所带的负电荷相互作用，可在菌体表面成膜，阻止营养物质的进入，并且低分子量的几丁聚糖可穿过损伤的细胞膜进入细菌内部，通过抑制DNA转变为RNA来抑制细菌的生长，扰乱细菌的合成和代谢，产生抗菌作用。

Yokogawa等[5]将适量几丁聚糖或其衍生物加入无机填料(如磷酸钙或羟磷灰石)中，发现几丁聚糖可增加无机填料的赋形性和柔性，更好的用于骨缺损的填充修复。但是，直接将几丁聚糖三维成型，制成可降解内固定棒植入骨缺损处，目前尚在实验探索阶段。因为几丁聚糖不溶于水和一般溶剂，仅溶于稀酸，用常规的溶液浇铸法难以制取，强度性能也有待改进与提高。

Benesch等[6]从血小板、红细胞、白细胞、凝血因子及补体系统等方面对几丁聚糖与血液中各成分的作用进行探讨，认为几丁聚糖的止血作用是通过激活外源性血液凝固途径和补体系统旁路途径实现的，而对内源性凝血途径基本上没有激活作用。Suzuki等[7]报道，几丁聚糖的脱乙酰度显著影响其对补体系统的激活作用，脱乙酰度越高，补体的激活效应就越强，并且只有非水溶性分子量相对较高的几丁聚糖才能引起补体反应。

2 几丁聚糖对于内分泌系统疾病的作用

几丁质对于内分泌系统具有广泛的药理作用，如抗动脉粥样硬化，降低血脂，降低血糖，调节睡眠等。在其对于血糖调节的实验中，Ai等[8]发现几丁质具有显著的降低实验性高血糖小鼠(Alloxan法)的血糖作用。在对于睡眠的调解实验中，宋良先等对失眠30例，嗜睡20例，共50例患者随机分为2组，治疗组服用几丁聚糖(每日服2次，每次服用0.1～1 g)，对照组服用淀粉(用量同治疗组)，疗程2个月。治疗组显效11例占36.7%，好转15例占50%，总有效率为86.7%，无效4例占13.3%。对照组疗程结束后，临床症状无明显改变。

在几丁聚糖对于胆固醇调节的试验中，Ikeda等[9]强调几丁糖聚合程度的重要作用。用MW5 000～50 000 Da的几丁糖喂食的鼠，在第7天的血清胆固醇浓度明显降低。用2 000 Da的几丁糖喂食在第7天未表现出降胆固醇作用。除2 000 Da的几丁糖以外的所有几丁糖水解物都能显著增加鼠粪中中性固醇如胆固醇和粪固醇的排泄量。平均分子量超过10 000Da的几丁糖水解物作用更显。相比而言，这些喂食只是使酸性固醇的粪排量轻微增加。放射性标记胆固醇的淋巴吸收实验显示：喂食纤维素的鼠在注射胆固醇24 h内吸收非常有效。喂食2 000 Da几丁糖的鼠在24 h后的胆固醇吸收与纤维素组相似，但在6 h和9 h的吸收功能降低。而分子量为5 000、20 000和50 000 Da的几丁糖明显降低胆醇吸收，且作用相近，持续24 h。Ormrod等[10]认为几丁糖通过降胆固醇作用，能抑制动脉粥样硬化的形成，并以载脂蛋白E缺乏的动脉粥样硬化鼠模型的实验来验证。实验首次揭示了几丁糖的降胆固醇和抑制动脉粥样硬化形成之间接直接关系。提示几丁糖可用于防治高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化。

3 几丁聚糖对于感觉器疾病的作用

3.1 眼科手术 李由等[11]将几丁聚糖作为黏弹剂用于白内障人工晶状体手术，并与透明质酸钠进行比较，术后观察患者视力、角膜内皮细胞密度及损失率、前房反应、眼压。(1)几丁聚糖组与透明质酸钠组术后各时期矫正视力差异无显著性，说明了几丁聚糖较好的组织相容性和安全性。2组均在手术后短期内发生局部炎症，为手术操作引起。(2)术后1周时几丁聚糖组和透明质酸钠组角膜内皮细胞的平均密度分别为(2 003.8±208.5)个/mm2和(1 998.7±237.5)个/mm2，与术前相比角膜内皮细胞损失率分别为18.5%和19.3%；术后3个月两组角膜内皮细胞密度分别为(2 117.3±261.2)个/mm2和(2 075.0±295.7)个/mm2，损失率为15.8%和16.7%。同期角膜内皮细胞损失率经统计学检验差异无显著性，数据表明几丁聚糖保护角膜内皮的作用可能好于透明质酸钠。(3)几丁聚糖组和对照组术后有轻微的前房反应，经糖皮质激素局部或全身治疗后可在短期内消失。2组前房反应经统计学检验差异无显著性。(4)2组均引起一过性眼压升高，且在术后48 h内恢复正常，2组比较差异无显著性。由此推测几丁聚糖眼内代谢的方式和途径与透明质酸钠相似，且因短期内可恢复正常而对眼内结构无明显损害。

3.2 外耳湿疹 刘军[12]对150例外耳湿疹患者治疗中，75例用改性几丁质喷雾剂喷涂治疗为实验组，75例用派瑞松治疗为对照组，每天早中晚各1次，1周为1个疗程。观察两组的治疗效果。结果：实验组1周内治愈68例(90.15%)，显效2例(2.52%)，好转5例(6.67%)。对照组患者1周内治愈61例(81.33%)，显效1例(1.33%)，好转6例(8.00%)。2组均无不良反应，0.5个月均治愈。显示几丁质治疗外耳湿疹的效果良好。

4 几丁聚糖对于神经系统疾病的作用

4.1 面神经修复实验 Li等[13]探讨含神经营养因子(NTN)的几丁质涂层的PGLA神经导管在修复兔面神经缺损中的作用。将24只新西兰雄兔的两侧面神经下颊支分别造成10 mm的缺损，右侧用管腔内注入NTN的几丁质涂层的PGLA导管修复，左侧用自体神经移植修复作对照。术后5、10、14周，分别对兔进行大体观察、电生理检测、组织学观察。术后5周，实验侧神经传导速度未测出；术后10周和14周实验侧和对照侧的神经传导速度差异无显著性(P>0.05)。实验侧术后10周，再生神经中有髓和无髓神经纤维排列整齐，术后14周，再生神经中有髓和无髓神经纤维数量增加，形态接近正常神经。

4.2 下牙槽神经缺损修复实验 卜寿山等[14]选用20只成年日本大耳白兔，在一侧下齿槽神经造成8 mm缺损，神经缺损的近远端用几丁质管桥接。术后12、18周通过组织学和电生理学观察下齿槽神经再生情况。结果发现术后12周，再生神经连接原缺损区的神经近远端，下齿槽神经的完整性得以恢复，再生神经传导速度为(24.51±3.12)m/s。术后18周，再生神经进一步成熟，神经传导速度为(27.21±4.42)m/s。

5 展望

被誉为“第六生命要素”的几丁聚糖，其具有的可再生性、可分解性、生物适应性、生物功能性、生物活性、安全性、酶固定性、扩张性、碱稳定性、化学吸附性、透气性、极强的吸湿性等多种特性，使之在医学实验领域被越来越多的人重视起来，但距离其在临床上广泛运用还有待时日。

参考文献：

[1]王明民，侯希敏，孙树海，等．几丁聚糖影响肌键愈合的实验研究及临床应用[J]．中华创伤杂志，2001，17(1)：38-41．

[2]阮国辉，白道永，李威，等．几丁糖预防腰椎间盘突出症手术后神经根粘连[J]．南京军医学院学报，2003，25(1)：19-20．

[3]顾其胜．医用几丁聚糖在骨科临床中的应用[J]．中国矫形外科杂志，1998，12(1) ：70．

[4]Shi Z，Neoh K，GKang ET．Antibacterial and mechanical properties of bone cementimpregnated with chitosan nanoparticles[J]．Biomaterials，2006，5(11)：2440-2449．

[5]Yokogawa Y，Nishizawa K，Nagata F，et a1．Bioactive properties of chitin/chitosan-calcium phosphate composite materials[J]．J Sol-Gel Sci Technol，2001，21(1/2)：105-113．

[6]Benesch J，Tengvall P．Blood protein adsorption onto chitosan[J]．Biomaterials，2002，23(12)：2561-2568．

[7]Suzuki Y，Miyatake K，Okamoto Y，et a1．Influence of the chain length of Chitosan on complement activation[J]．Carbohydrate Polymers，2003，54(4)：465-469．

[8]Ai YX，Wang SN，Yang DS，et al．Experimental research on chitin's effect of reducing blood sugar[J]．Journal of Wuhan Medical School，2000，28(2)：21-22．

[9]Ikeda I，Sugano M，Yoshida K，et al．Effects of chitosan hydrolysates on lipid absorption and on serum and liver lipid concentration in rats[J]．J Agr Food Chem，1993，841：431-435．

[10]Ormrod DJ，Holmes CC，Miller TE．Dietary chitosan inhibits hyperecholesterola and atherogenesis in the apolipoprotein deficient mouse model of atherosclerosis[J]．Atheroselerosis，1998，138(2)：329-334．

[11]李由，周韵秋，侯春林．壳聚糖眼内应用的实验研究[J]．第二军医大学学报，1997，18(5)∶455-457．

[12]刘军．改性几丁质喷雾剂治疗外耳湿疹疗效观察[J]．医护论坛，2009，16(1/2)：76．

[13]Li SG，Xu HF，Chen L，et al．Efect of PGLA tube coated with chitin containing nerve growth factor on facial nerve axon regeneration in rabbit[J]．Journal of Hainan Medical College，2007，13(4)：308-311．

[14]卜寿山，许金菊，徐颂成，等．几丁质管修复下齿槽神经缺损的实验研究[J]．广东牙病防治杂志，2001，9(4)：259-260．