羟基红花黄色素A的现代研究新进展

杨小虎，王丹丹，朱 彦

（1.天津中医药大学现代中药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，天津300193；2.天津中医药大学中药药理学重点实验室，天津300193）

羟基红花黄色素A （Hydroxysafflor yellow A，HSYA） 为中药红花主要水溶性成分之一。红花(Carthamus tinctorius L.)为菊科植物干燥的花，隶属于菊科（Compositae）管状花亚克科（Carduoideae）红花属（Carthamas），分布于地中海地区、中亚及亚洲等地。在我国主要分布于新疆、河南、浙江等省。红花具有活血化瘀、通经止痛之功效，一直备受国内外人们的关注。红花中的成分很多，主要有色素、黄酮类化合物、挥发油、脂肪酸、酚酸等。HSYA 是红花色素中主要的水溶性成分，属于单查尔酮苷类化合物。

羟基红花黄色素A，英文名：Hydroxysafflor yellow A；Safflomin A，分子式：C27H32O16，分子量：612.53，沸点：1 015.8 ℃。

姚苗苗[1]等几年前已对HSYA 的研究作了一些相关的综述，但是其内容未能体现最新研究，本文就近几年国内外对HSYA 的研究现状作进一步的概述。

1 提取、分离、纯化及稳定性研究

为了获得高纯度的HSYA，特殊的工艺流程是提取、分离、纯化HSYA 的必备条件。金鸣等[2]发现利用真空条件、降低提取温度以及缩短提取时间，能够制备高纯度的HSYA。张婕等[3]采用超滤大孔吸附树脂与纳滤相结合的工艺制得HSYA，该工艺所得产品的纯度较张亮等[4]用大孔吸附树脂纯化工艺获得的HSYA 纯度高。

中草药原料中许多有效成分受热易发生氧化、水解、聚合等化学变化，从而影响有效成分的药效。膜分离技术及多级逆流萃取技术在HSYA的提取中具有很多优点，操作简单、提取率高、纯化效果好[5-6]。这些分离技术的运用为得到高纯度、高附加值的HSYA 产品奠定了基础。

HSYA 的分子结构中含有不稳定基团，在提取、分离及纯化过程中很容易发生如氧化、水解、聚合等一系列的化学反应，会使HSYA 的结构、色泽及药理作用发生改变。因此，HSYA 在提取、分离及纯化过程中需尽量避免与空气接触。而在真空中进行该化合物的提取、分离及纯化，可以减少HSYA 的氧化，水解等一系列反应，提高HSYA 的含量。高纯度天然HSYA 的颜色为棕黄色，但随着保存时间延长，颜色逐渐变淡或成褐色，可能是HSYA 中掺杂了某些金属离子与HSYA 之间发生了络合反应，产生了颜色变化的物质，改变了HSYA 的色泽[7]。因此，HSYA 的存放不宜用金属器皿，可用棕色塑料瓶进行分装，必要时加入EDTA 或抗氧剂，增加HSYA的稳定性。

2 含量测定研究

2005年版中国药典中开始收录HPLC 测定红花药材中HSYA[8]，在该色谱条件下色谱峰有较严重的拖尾现象，峰形不对称，分离度也不甚理想。雷志丹等[9]建立了用HPLC 法同时测定红花中HSYA 的含量，在他们的条件方法下HSYA 的峰形对称，与相邻峰达到基线分离，方法学考察均达到分析要求，较2010 版药典方法更快捷、简便、准确。

液质联用用于HSYA 含量测定的方法有：UPLC-DAD-MS/MS，HPLC-ESI-MS，LC-MS/MS，UPLC/Q-TOFMS 和HPLC-MS/APCI[10-14]。这些方法在常规HPLC 的基础上，提高了定性能力和灵敏度及其选择性，使得快速准确测定HSYA 含量成为可能。

童文等[15]发现HSYA 与总黄酮（FW）表现趋势呈正相关性；验证了HSYA 是黄酮类化合物。红花花色的深浅程度与羟基红花黄色素A 的含量无相关性；花色差异与总黄酮含量间无明显规律，可为红花新品种选育提供参考。

无论是红花药材还是中药复方制剂，其主要成分HSYA 的含量必须得到控制，否则有效成分HSYA 达不到临床上的有效剂量，临床疗效就会降低。因此，用高效、快捷和准确的分析方法测定HSYA 含量是关键，它为明确药物的有效剂量，并有效地指导临床合理用药提供了条件。

3 药物代谢动力学研究

HSYA 极性大，口服吸收差，在胃肠道中很容易被分解。张海防等[16]发现HSYA 在体内的绝对生物利用度很低，有较强的胆汁排泄效应。HSYA 很少单独应用到临床上，而常与某些脂溶性成分合用，以促进HSYA 在体内的吸收[17]。经胃肠道吸收的HSYA在血液中的含量最高，广泛分布在大部分组织；但在脑中没有发现[18]。吴雪等[19]发现HSYA 配伍芳香开窍药后，促进了HSYA 在大鼠脑内的分布。芳香开窍药可以把类似于HSYA 的药物引经入脑，为脑靶向载体提供了实验依据。

方剂配伍是中药用药的一大特点，复方配伍中药物之间发生多种相互作用，提高药物的疗效。汤建明等[20]发现脑得生片可以促进HSYA 的吸收，提高HSYA 生物利用度。HSYA 与其它药物配伍后促进了其在体内的吸收，可能是其他配方降低了HSYA 在胃肠道中的停留时间，促进其在胃肠道的吸收；也有可能是复方中药与HSYA 之间生成了极性小的物质，促进HSYA 在胃肠道中的吸收等[21-22]。

鉴于HSYA 极性大，在胃肠道中不易被吸收，口服生物利用度低，临床上不宜将HSYA 制成口服制剂。目前，临床上使用的HSYA 剂型主要是注射用粉针剂，测定HSYA 与血浆蛋白结合率是评价HSYA 临床安全性的关键。王建明等[23]发现HSYA与血浆蛋白结合率较高，同时他们还发现HSYA 在一定浓度范围内，与血浆蛋白结合率不具有质量、浓度依赖性。

HSYA 与血浆蛋白的结合率很高，血浆消除率低，预示它在体内半衰期很长，具有强效作用[24]。一方面，它可以作为类似于控缓释试剂，减少用药的次数，增加了患者的顺应性；另一方面，其与血浆蛋白结合率很高，与其它药物合用时竞争与血浆蛋白的结合，可能会导致其它药物的游离血药浓度过高，产生毒副反应。因此，HSYA 粉针剂在临床上与其它药物配伍使用时，需要进行血药浓度监测，保证用药安全。针对HSYA 的生物药剂学特点，可改进现有的剂型，将HSYA 的剂型制成W/O 或W/O/W 微型乳剂型，提高HSYA 的口服生物利用度[25-26]。

4 药理作用研究

HSYA 是红花中提取出来的主要成分之一，具有活血化瘀、通脉止痛等功效。现代研究表明，它可以扩张冠状动脉、改善心肌缺血，降低血压，保护脊髓出血/再灌注损伤，具有抗凝、抗血小板聚集和血管再通作用，能有效缓解不稳定性心绞痛 （UA）症状、降低纤维蛋白原浓度、清除自由基，控制心绞痛的发作及向心肌梗死的转化、抗疲劳及耐缺氧等药理作用[27-31]。

4.1 HSYA 对心血管疾病的作用

韩亚萍[32]发现HSYA 在改善冠心病患者的不稳定心绞痛症状及相关指标方面有显著性的疗效。张琳等[33]发现HSYA 能通过非经内皮介导而作用于平滑肌细胞途径来实现舒张血管的作用。此外，HSYA能够保护心脏的再灌注损伤，具有抗心肌缺血/复灌损伤的保护作用[34-35]。

4.2 抗氧化作用

HSYA 特有的结构在生物体内抗氧化系统中具有重要的生物学作用。王艺蓉等发现HSYA 能够抗肝纤维化，保护肝组织，减轻肝细胞水肿和纤维化程度，并能促进损伤肝组织的修复，且HSYA 抗肝纤维化作用机制可能与其抗脂质过氧化作用有关[36-38]。金鸣等[38]发现HSYA 具有清除羟自由基，抑制小鼠肝匀浆脂质过氧化等多种抗氧化作用。靳宏光等[40]发现HSYA 能够治疗动脉粥样硬化疾病。许静等[41]发现HSYA 能够保护晶状体氧化损伤，阻止脂质过氧化过程以及白内障的形成。

4.3 HSYA 对血管细胞的作用

HSYA 对血管细胞的增殖有促进或抑制作用。涂利宽等[42]发现HSYA 对人主动脉内皮细胞（HAEC）的增殖作用具有较高浓度抑制、较低浓度促进的双向作用浓度依赖性关系。较高浓度HSYA抑制内皮细胞增殖妨碍血管形成可能与HSYA 的抗肿瘤作用机制有关[43]。张前等[44]发现HSYA 对体外培养人脐静脉内皮细胞增殖有抑制作用且对肿瘤细胞有显著的抑制作用。缺氧的情况下，HSYA 能抑制人脐静脉内皮细胞凋亡，具有保护作用[45]。张岭等发现在常氧/低氧两种条件下，HSYA 均具有明显促VEC（血管内皮细胞）增殖作用，且在低氧条件更为明显。除了对血管内皮细胞的保护作用，HSYA 还能够保护缺氧条件下平滑肌细胞的存活[46］以及抑制平滑肌细胞的增殖，维持平滑肌细胞的收缩表型。

4.4 抗炎作用

王晓菲等[47]发现HSYA 能够缓解脂多糖（LPS）所致的血管内皮细胞的炎症损伤。金鸣等[48]发现HSYA 能缓解血小板激活因子（PAF) 诱导的血管内皮细胞炎症因子表达升高。血小板激活因子是一种重要的炎症因子，它在炎症反应、组织出血以及哮喘等病理过程中起着重要的作用 ，而HSYA 可以对抗PAF 与其受体的结合，从而达到抗炎作用[49-51]。吴伟等[52]发现HSYA 对LPS 诱导的PMN 的活化具有缓解作用。这些研究都说明HSYA 能够缓解细胞损伤，具有抗炎作用。

4.5 其他药理作用

HSYA 除了具有以上药理作用外，还有防治细胞凋亡；预防脑缺血损伤；保护对缺血缺糖所诱导的细胞凋亡；保护大脑神经损伤功能；防治激素性股骨头缺血坏死；松弛子宫平滑肌以及对油酸和脂蛋白诱导的急性肺损伤的保护等药理作用[53-60]。

5 总结与展望

目前，HSYA 的提取、分离以及纯化工艺得到了很大的改进，而且在红花中HSYA 含量的定量分析方法先进，在体内的药物代谢方式也已明确。HSYA的多项药理作用虽然已有报道，但仍然是国内外研究的热点，一方面是其在靶细胞及分子水平的作用机制尚有待于进一步深入探究；另一方面是HSYA与其他中药活性组分的配伍所产生的新疗效及其作用机理需要在分子、细胞、整体动物多个层次予以系统揭示。HSYA 的应用前景广阔，仍有许多未知的药理作用未被发现。相信在不久的将来，HSYA 越来越多的临床药理作用会被发现以及新的剂型被开发造福于人类，实现HSYA 的最大综合利用价值。

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