机械通气相关性肺损伤及发病机制

赵银洁 综述，葛衡江 审校

（第三军医大学大坪医院麻醉科，重庆 400042）

近几十年来，机械通气（mechanical ventilation，MV）作为维护生命的呼吸支持技术在临床治疗中运用日趋广泛。但MV所致的肺损伤（ventilator－induced lung injury，VILI）也受到了国内外专家学者们的关注。研究VILI及其发病机制以用于临床中如何防止和减轻其在治疗过程中带来的危害已成为当前的热点之一。

1 VILI的类型及概念

1.1 气压伤（barotrauma） 早期有学者认识到，当机械通气压力过高时，可由于高气道压力导致肺泡破裂、气体溢出，形成气胸、纵膈气肿、气体栓塞、弥漫性肺水肿等严重并发症，并称之为气压伤。肺泡上皮在机械力的作用下其连续性受到破坏，肺泡内气体溢出进入肺间质，脏层胸膜破裂可形成气胸；同时，肺泡毛细血管屏障过度牵拉，细胞间隙增大，毛细血管通透性增加，小分子物质漏出，形成肺水肿。70年代初，Webb等［1］通过动物实验发现当通气压力PIP达45cm H2O时，大鼠发生气胸、肺水肿的程度较PIP为30cm H2O是严重，且发生的速度较快，约13～35min即可发生。90年代初，Parker等［2］通过对狗开胸后行PIP分别为64cm H2O水平和19cm H2O水平通气，发现通气30min后前者的肺泡毛细血管静水压比后者高出12.5cm H2O，导致了肺水肿。这些研究表明机械通气时当PIP水平升高到一定程度发生肺损伤。近年中国学者李乃娥等［3］通过将68例无气胸发生和9例发生气压伤的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者就通气模式、潮气量、吸气峰压、平台压、呼吸末正压等指标进行回顾性分析，发现9例气压伤患者中有6例机械通气的平台压大于35cm H2O，另外3例有胸部外伤，因此认为平台压过高是机械通气致气压伤的关键因素。呼吸道峰压（peak inflation pressurel，PIP）是克服气道阻力和胸肺弹性阻力之和，而平台压（Pplat）则单纯表示在吸气末肺泡所承受的夸肺压力，更直接的反映了机械通气时肺泡所承受的压力，所以认为平台压是MV过程中的一项重要监测指标。

1.2 容量伤（volutrauma） 所谓容量伤是指在吸气末肺容积过大，肺泡过度扩张引起的肺泡损伤。在80年代末期，Dreyfuss等［4］通过对大鼠进行不同的通气方式试验，发现高压大潮气量组和低压大潮气量组均发生肺水肿，而通过包裹大鼠胸肺部实现高压小潮气量组并无肺水肿发生。由此说明了MV过程中单纯高气道压不是导致肺损伤的惟一决定性因素，VILI的发病与潮气量过大吸气末肺泡容积过大有密切关系。姜威等［5］通过对大鼠进行不同容量的机械通气，发现常规潮气量通气（10mL／kg）组和自然呼吸组的大鼠肺组织在光镜下的病理学检查无明显差异，而潮气量为20mL／kg通气组的大鼠肺组织在光镜下可见肺间质水肿及炎症细胞浸润，潮气量为40 mL／kg通气组的大鼠肺组织损伤不仅肉眼可见，光镜下改变有肺泡破裂、融合、小血管断裂、肺泡出血等。李克忠等［6］通过对大鼠进行小潮气量通气、大潮气量通气、自然呼吸相比较，结果发现大潮气量组肺组织的病理评分、肺泡灌洗液中白细胞（WBC）升高，TLR－4mRNA及TLR－4蛋白表达均较自然呼吸组和小潮气量组高。Keszler等［7］也通过实验阐述了致肺损伤的主要因素包括肺泡容积过大而并非仅是高气道压力。事实上，在肺的机械通气过程中，潮气量与气道压之间就存在着相互影响、相互联系的关系，要使两者的作用截然分开几乎是不可能的。因此多数学者常把气压伤、容积伤相提并论。

1.3 不张伤（atelectrauma） 因肺不张或萎陷的肺泡随机械通气吸气和呼气周期性开放、闭合，与周围正常的肺泡或肺间质产生的高剪切力的作用而致肺损伤，又称切变力损伤。该损伤尤其在ARDS的患者机械通气时表现突出。ARDS患者肺泡表面活性物质减少，存在广泛的肺泡萎陷与不张，其肺部病变特点为具有重力依赖性，大体分为高位正常肺区、低位实变肺区、中间陷闭肺区，不但导致肺的容量大大减小，而且还可致肺泡在机械通气时不均匀地膨胀极易增加剪切力对肺的损害作用。Lorenzo等［8］认为，肺泡的不稳定性是呼吸机相关性肺损伤的主要发病机制之一。有大量的动物实验和ARDS的临床治疗研究证明，在 MV过程中，若使用适当的呼气末正压（positve end－expiratory pressure，PEEP）技术，保证肺泡在呼吸周期中为开放状态，可减轻机械力对肺泡的牵拉，减轻肺损伤。PEEP即呼气末呼吸道压力大于大气压，其可增加肺的功能残气量FRC，改善通气／血流比值，增加肺的顺应性，适度的PEEP可打开肺泡，避免肺泡的周期性开放与闭合时反复牵拉产生剪切力对肺的损害作用，但是若PEEP水平过高，可增加PIP、肺容积，从而加重肺损伤。由于ARDS患者肺部病变的特殊性，如何在机械通气时实现其肺部各区肺泡压力变化的均匀与肺泡的稳定是减少该类患者VILI的关键所在，也是目前重症医学面临的棘手问题。

1.4 生物伤（biotrauma） 因气道压过高、肺泡容积过大、萎陷肺泡周期性的开放和闭合导致的肺泡破裂、漏气，肺泡－毛细血管屏障受损、通透性增加等均是损伤性通气所致的一种机械的、直观的物理性肺损害，明确了这些机械因素在VILI发病中的重要作用后，许多专家学者进行了更深入的研究发现：气压伤、容积伤、不张伤最终均并发了肺的生物性损害，即肺组织内有细胞因子和炎症介质的参与及炎症细胞的募集，可诱发或加重肺部的炎症反应。国内外均已有试验证明损伤性机械通气后肺泡灌洗液中的促炎介质主要包括肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素－1（IL－1）、IL－6、IL－8、IL－22以及巨噬细胞炎性蛋白－2（MIP－2）等［9］。吴华等［10］通过对兔进行机械通气性肺损伤试验发现 TNF－α、IL－1β、NF－κB p65在 VILI发病中有重要作用，不但在损伤早期就有表达，且在时间上还有一定的变化规律，并可以为损伤时间的推断提供参考。王月兰等［11］通过对大鼠进行试验，将大鼠分为自然呼吸组、正常通气组、过度通气组，并用丝裂原蛋白激酶（MAPK）抑制剂对3组大鼠进行预处理，再测定通气4h后大鼠肺组织、肺泡灌洗液中及血浆中TNF－α、MIP－2的浓度，结果正常通气组和过度机械通气组TNF－α、MIP－2的浓度均比自然呼吸组高，但以过度通气组为甚，两组均又激活MAPK信号传导通路，该传导通路为细胞反应的重要信号系统，存在于多种生物细胞内，可被放射线、渗透压、机械力、病毒等因素激活，调控细胞的生长代谢、分化、迁移和炎症反应。

2 VILI发生的相关因素

虽已明确机械因素致肺组织的物理性损害作用，但VILI发生的确切病理及机制目前还不十分清楚，通过收集现有的文献及实验资料整理分析主要有如下几方面因素：

2.1 机械牵张机制 肺组织细胞在感受到外来异常机械力刺激后，可通过细胞膜及受体激活细胞内信号系统产生系列的生化反应［12］。Featherstone等［13］通过机械牵张胎鼠的肺细胞，发现张力敏感性阳离子通道激活并诱导了快速的Ca2＋内流致细胞内发生信号传导。Copland等［14］采用体外系统研究胎儿肺上皮细胞，发现早期p44／42丝裂原活化蛋白激酶可短暂促进早期生长反应基因和IL－6的表达，而NF－κB导致热休克蛋白70和MIP－2的表达呈持续递增，若抑制钙内流或使用Ras蛋白可消除上述现象，因此认为肺上皮细胞机械传导的关键是钙内流。大量实验研究还表明肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞在受到机械牵张后，产生了 TNF－α、IL－1、IL－8等细胞因子和炎症介质。Okada等［15］进行牵拉血管内皮实验，发现可明显增加IL－8和单核细胞趋化激活因子（MCAF）、MIP－1的生成水平。丁宁等［16］发现机械牵张可诱导肺泡巨噬细胞释放许多细胞因子，且牵张诱导MIP－2的上调呈强度和时间依赖性。近年，研究证明机体产生大量炎症细胞因子与Toll样受体（toll like receptor，TLR）信号通路激活密切相关［12－13］。TLR是模式识别受体，除了主要表达于各类免疫细胞以外，还表达于肾脏、心肌细胞、微血管内皮细胞等，其与内源性配体（细胞释放或产生的蛋白质、核苷酸、透明质酸、细胞外基质分解产物）、外源性配体（病原微生物）结合后，通过NF－κB和 MAP激酶相关信号途径，促进炎症因子 TNF－α、IL－6、IL－8等的基因的转录。机械通气引起的肺损伤，受损组织通过释放内源性激活物激活了TLR受体家族而启动了炎症的级联反应［17－18］。

2.2 氧化与抗氧化能力失衡 机械通气过程中，还伴随着机体的氧化－抗氧化能力的失衡。Chess等［19］研究报道，长时间的机械通气会加重肺上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞的氧化应激反应，导致氧化－抗氧化能力失衡，使肺组织受到氧自由基的损害，而且大潮气量机械通气时肺组织的氧化应激反应更加严重。刘庆辉等［20］通过对大鼠进行试验，发现高氧合并常规机械通气与空气合并常规机械通气4h相比仅有丙二醛（MDA）水平的增高和超氧化物歧化酶（SOD）活性的下降，其余指标无明显差异，而高氧合并大潮气量通气与空气合并大潮气量通气相比，通气2h后氧和指数开始下降，但以前者为甚，肺泡灌洗液中中性粒细胞计数、TNF－α、IL－1β、MIP－2浓度升高更显著，由此提示高浓度氧能明显增加大潮气量通气时所致的肺损伤。胡乃浩等［21］通过实验发现机械通气致大鼠肺组织损伤后与自然呼吸组相比，不但肺泡灌洗液中白细胞计数、TNF－α和蛋白总量明显增加，而且大鼠的肺组织和血液中的MDA浓度上升而SOD浓度下降，MDA是反应脂质过氧化程度的客观指标，而SOD间接反映机体清除氧自由基的能力，由此说明机械通气致肺损伤时，肺组织有强烈的氧化应激反应且同时伴随机体抗氧化能力下降。

2.3 肺泡表面活性物质受损 另外，不适当的通气还可直接或间接的影响肺泡表面活性物质（PS）的功能从而来加重肺损害。大潮气量或高剪切力可使肺泡表面伸缩幅度过大，导致磷脂膜断裂，从而使PS由有活性的大聚体转化为无活性的小聚体；同时机械通气还可将肺泡表面活性物质挤压出肺泡腔；且在损伤性通气以后，肺泡毛细血管若通透性增加，渗入肺泡腔的红细胞（RBC）碎片、血浆蛋白、AM活化后释放的磷脂酶等产物均可破坏PS并使之失活。PS具有许多生理功能和生物活性，如降低肺泡表面张力、防止肺泡萎陷、舒张平滑肌减除小气道痉挛、清除氧自由基等。所以若PS受到破坏，必加重对肺功能的损害。因而认为机械通气时导致的肺损伤，PS遭到破坏也是其发病机制之一。

3 肺功能保护

3.1 合理进行机械通气 为避免大潮气量通气所致的肺损伤，近年来强调小潮气量通气，此通气方式对其适宜的患者有保护治疗作用，但运用不当同样也会增加机械通气肺损伤的发病。专家提出接近正常自然呼吸的负压通气可能会因为减少异常机械牵张对肺组织细胞的刺激而优于正压通气，但目前该通气方式尚未成熟，现就临床上如何正确选取正压控制通气模式进行机械通气进行介绍。

机械通气是否合理应该根据不同肺的容积状态来确定，并且通气要符合呼吸力学特点，反应该力学特点的就是压力－容积曲线即P－V环。P－V环上的基点表示呼气末肺的功能残气量（FRC），正常情况下肺随着吸气的开始肺泡容积随着压力呈线形陡直上升，P－V环上从基点开始形成陡直段，该段反映了潮气量大小，在陡直段的顶点，又称为高位拐点，反应吸气末跨肺泡的平均压力即平台压（Plat），在吸气末若肺容积达肺总量时该压力在35～40cm H2O，因此机械通气时Plat不宜超过此压力。若患者因某些疾病如肺纤维化、重症肺炎、ARDS等致部分肺泡萎陷，肺容积减小，在吸气的开始随着压力增加到一定水平肺泡逐渐打开后才出现纵坐标上肺容积的增加，此时P－V环上形成了由基点开始的低位平坦段和低位拐点，该点是低容量肺控制通气时选择适宜PEEP压力设定的参照点。低容量肺的P－V环的陡直段缩短，则提示适宜潮气量减小，在机械通气过程中若忽视该段的变化容易导致VILI，因此机械通气应根据呼吸力学特点进行动态调节管理。若患者合并有慢阻肺或支气管哮喘等疾患时，其肺FRC增大，呼气末肺组织过度充气肺容积增加，出现内源性PEEP，其P－V环上表现为基点上移，陡直段也缩短，肺组织可耐受的潮气量减小，机械通气时应警惕患者是否有内源性PEEP形成。

近年研究认为，采取小潮气量联合适当呼气末正压通气可改善ALI／ARDS的预后［22］，此法减少了小潮气量通气时肺泡反复开关闭合导致肺的切变力伤，但可导致体内PaCO2的升高，由于机体对PaCO2升高有一定的容许性，因此提出了允许性高碳酸血症（PHC）通气。实施PHC通气要求潮气量6～8 mL／kg，呼吸频率10～15bpm，吸呼比1：2，吸入氧浓度小于60%，Pplat＜25cm H2O，PIP＜35cm H2O，PH＞7.2，最适PEEP通气。PHC可扩张脑血管，对短暂脑缺血／再灌注有保护作用，但可升高颅内压，轻到中度的PHC（PaCO260～100 mm Hg）可导致冠脉扩张而有心肌保护的作用，但CO2具有负性肌力作用，因此凡是有颅内压升高倾向或心血管功能不全的患者应禁用该通气方式［23］。而Onuma等通过临床观察比较证明小潮气量通气并未减少重症患者的ICU观察时间和总住院日［24］。

关于使用含全氟碳的液体通气、气管内吹气、俯卧位通气、高频通气等辅助通气方式，这些措施对于改善肺的氧合有一定的作用，但缺乏前瞻性的研究。

3.2 其他肺功能保护措施 为预防和减轻VILI，在机械通气过程中除了注意合理的机械通气以外，还可针对VILI的其他发病相关因素作相应的处理。如增加限制机械通气时的氧浓度以减少氧自由基的产生；积极的抗休克治疗；使用抗炎药物调控机体的免疫反应；在机械通气前吸入IL－22［25］或早期使用外源性PS可预防VILI，国外学者Stato等［26］有报道，最近国内学者刘翠青等［27］观察PS在机械通气治疗新生儿ARDS中的作用发现其能较快地改善患儿的肺的氧合；术后积极采用硬膜外镇痛，尤其是在上腹部手术和胸部手术可减轻疼痛而促进患者咳嗽排痰，有效的预防术后肺部并发症。

综上所述，机械通气致肺损伤除了有物理因素致肺组织损伤外还包含了肺部促炎因子的释放、炎症细胞的参与导致肺的生物性损害，增加了临床治疗过程中的难度。目前虽对VILI进行了大量的研究，但其发病机制及预防性处理措施仍在不断的探索研究中，临床上至今未能完全解决通气治疗与肺损伤之间的矛盾。如何改善通气技术，提高危重患者的治愈率仍然是现阶段的重要任务。

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