脑钠肽在非心力衰竭疾病中的研究进展＊

陈丰运 综述，肖 骅 审校

（重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016）

脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）又称B型利钠肽、脑利钠肽，是利钠肽家族重要一员，和氨基端脑钠肽前体（N－terminal pro－B－type natriuretic peptide，NT－proBNP）由心肌细胞产生，两者血浆浓度升高与左室功能下降程度及其所受压力增大密切相关，在心力衰竭诊断方面具有极高的诊断价值。但心力衰竭并不是引起BNP升高的惟一原因，某些因素（如性别、年龄、肥胖、低血容量血症等）、某些疾病（如其他心脑血管疾病、肺部疾病、肾功能不全、系统性硬化病、脑血管疾病等）均可导致其升高。大量研究表明，BNP有更加广泛的临床鉴别诊断及预后评估价值。本文将对非心功能不全因素对BNP的影响作一综述。

1 BNP生物学

1.1 化学结构 BNP由32氨基酸组成，基因段位于1号染色体短臂远端，转录、表达成BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体，分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP和N端片段，即NT－proBNP。

1.2 分泌与储存 BNP主要由心室肌细胞分泌，NT－proBNP为BNP生成过程中产生的无活性肽段残片，与BNP呈1∶1生成［1－2］。NT－proBNP具有半衰期长、血浆浓度高、个体变异小和体外稳定性好等优点，检测不易受影响，具有更大临床实用价值［3］。BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织，以心脏含量最高。心脏内BNP主要存在于左、右心房，心室BNP含量少是由于BNP前体并不储存在心室中，当室壁张力升高时迅速刺激BNP基因高表达，大量合成BNP分泌入血。血中BNP绝大多数由心肌细胞分泌产生。

1.3 清除途径 BNP的主要清除途径：（1）通过C受体介导将BNP内吞入胞内，由溶酶体酶降解；（2）由中性肽链内切酶对BNP降解，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。后者为BNP代谢的主要途径，NT－proBNP主要经肾脏排除［4］。

1.4 生理作用 BNP可促进水钠排泄、舒张血管，对抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统［5］，阻断交感神经系统传导［6］，是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个重要内分泌系统。还可抑制、延缓心肌纤维化和心室重构［7］，可作为心室重构程度的监测指标。

2 个体的基本情况对BNP水平的影响

已知多种因素影响BNP水平，如性别、年龄、肥胖、低血容量血症，研究发现，女性的BNP水平较男性高，这与代谢不同有关；老年人较青年人高，主要受亚临床心肌结构和功能改变影响［4］。虽然女性BNP参考值较高，但两种性别BNP水平均随年龄增大而升高，故在评估BNP水平时侧重于考虑年龄因素，而不是性别。肥胖患者往往比其他人BNP水平低，与脂肪组织分泌神经肽酶降解BNP有关［8］。Bunnag等［9］在治疗低钠血症过程中发现：低血容量性低钠血症的NT－proBNP水平较等液体量性低钠血症低。治疗期间，NT－proBNP与细胞外液变化幅度相当，血容量增加，BNP浓度也相应上升。细胞外液和NT－proBNP水平具有良好的相关性。

3 非心力衰竭的心脏疾病

3.1 急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）大量研究提示，BNP与心肌梗死、缺血性心肌病关系密切。Nadir等［10］发现，NT－proBNP水平与压力诱导性心肌缺血有关，可作为压力诱导性心肌缺血诊断、管理的参考指标。ACS的早期，心肌缺血诱导心肌细胞大量释放BNP入血，其血浆浓度迅速升高。之后随着心脏扩大，心室重塑，心脏收缩功能减低，心肌细胞张力增高，心室肌细胞再次大量分泌BNP。第1个高峰出现在ACS发生后6～24h内；5d左右出现第2个高峰，持续到第4周仍高于正常水平［11］。Frohlich等［12］发现：NT－proBNP／肌红蛋白对Takotsubo心肌病和ACS具有很好的鉴别价值，NT－proBNP／肌钙蛋白比值的鉴别价值更高。这与ACS部分心肌缺血引起室壁张力增加，导致左室收缩或舒张障碍，引起传统心肌标志物和NT－proBNP水平升高有关。NT－proBNP联合心肌损伤标志物，可作为鉴别Takotsubo心肌病和ACS的一种更有效、迅速、方便的急诊工具。

国内对NT－proBNP在急性ST段抬高性心肌梗死急诊冠状动脉支架植入术后的研究发现［13］，随着急性ST段抬高性心肌梗死相关血管开通时间延迟，BNP水平逐渐增高。BNP有助于评价急性心肌梗死支架植入术后左心室重构程度，对判断预后有一定价值［14］。

3.2 心肌纤维化 心肌纤维化时心脏顺应性下降，室壁牵拉引起BNP浓度显著升高。BNP水平与心脏核磁共振所反应的心脏结构改变有良好的相关性［7］。BNP水平可以反应心肌纤维化程度。根据BNP水平可以更早的对心肌纤维化及心室重构进行评估和治疗。神经激素水平测定提示BNP具有延缓心脏重塑作用［15］。

3.3 高血压 高血压患者BNP水平明显高于健康人，且与左室肥厚程度密切相关。Olsen［16］认为，BNP是预测高血压患者心血管意外的敏感指标。国内蒋作锋［17］也证实BNP可作为高血压左室扩大、收缩功能下降的评估指标。BNP有拮抗肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感系统阻断作用。补充外源性BNP可显著抑制血浆醛固酮水平，引起血管舒张，导致尿量增加，减少循环血量，改善左室收缩舒张功能和血压水平［6］。

4 肺部疾病

4.1 慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） BNP水平与COPD，尤其是并发有慢性肺源性心脏病的COPD关系密切。van Gestel等［18］认为，COPD是BNP水平的独立影响因子，无论COPD程度轻重。COPD急性发作时，进行标准化治疗，同时添加少量利尿剂，可以迅速的降低血BNP浓度，这与COPD急性发作期存在水钠潴留，循环血量增加，心室负荷增大有关。

BNP水平与COPD急性加重期的严重程度有关，是因为COPD严重程度越重，肺功能和结构改变越大，对肺动脉压以及右心室负荷影响越大，肺脏清除BNP的能力下降，导致BNP水平升高［19］。COPD急性加重期BNP水平升高的因素有：（1）COPD病程中，肺血管阻力逐渐增加，产生肺动脉高压，引起肺源性心脏病，BNP释放增加［20］；（2）COPD急性加重期由于缺氧、高碳酸血症、酸中毒、相对血流量增多等因素，加重左心负荷，甚至左心衰竭，促使BNP释放［21］；（3）一些炎症介质也导致BNP释放增加［22］；（4）COPD患者肺毛细血管网严重受损，而肺脏是BNP的主要代谢场所［4］，肺脏对BNP清除能力降低是BNP水平升高的机制之一。

4.2 肺动脉栓塞和肺动脉高压 急性肺动脉栓塞或肺动脉高压合并右心室功能障碍时，BNP水平明显升高。NT－proBNP浓度大于500ng／L可作为预测肺动脉栓塞的独立因子，而当BNP浓度大于90pg／mL时，应重点考虑是否存在右心室功能障碍［23－24］。肺动脉高压患者右心室压力超负荷时，BNP水平与平均肺动脉压、右心房压力、右心室舒张末期压力和全肺阻力呈显著正相关。

急性肺动脉栓塞存在部分或全右心室功能障碍时，进行溶栓等积极治疗可有效降低其肺动脉压力和BNP浓度。肺动脉血栓剥脱后，BNP水平显著下降。BNP浓度持续升高则预示术后残余肺动脉高压的存在，BNP浓度越高，越易产生严重的低氧血症［25］。

4.3 急性呼吸困难 BNP对呼吸困难患者使用呼吸机时间超过48h，脱离呼吸机后24h内是否再次出现呼吸困难，有较高的预测能力。值得强调的是BNP排除风险价值比预测风险的准确性更高［26］。但并发有多种疾病的老年呼吸困难患者，因其并发症类型、程度不同，BNP对其反映能力较差［27］。

急诊科BNP测定对急性呼吸衰竭患者缩短住院周期和减少住院率有重要价值，但对死亡率无明显影响［28］。Boldanova等［29］对急性呼吸困难患者研究发现，对于有心衰病史的急性呼吸困难患者，BNP对其诊断敏感性较高。

4.4 急性肺水肿 BNP或C－反应蛋白都能够对心源性肺水肿和急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征进行鉴别，但单用BNP或C－反应蛋白来鉴别诊断心源性肺水肿和急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征是有争论的。联合BNP联合C－反应蛋白，对二者鉴别效价更高，更具说服力［30］。

4.5 胸腔积液 最近一些研究利用生物标志物，如BNP等鉴别诊断胸腔积液，也取得了一些研究成果。Yorgancioglu等［31］研究发现，与恶性组、感染组、其他组比较，慢性心衰患者血中和胸水中BNP最高。漏出性胸水患者血中和胸水中BNP比较高。测定胸水BNP浓度，可以更好地鉴别出心源性胸水，优于血浆BNP测定和Light′s标准。胸水BNP水平是否具有鉴别诊断胸水性质（渗出性胸水、漏出性胸水）能力，有待进一步研究。

5 其他疾病

5.1 系统性硬化病相关性肺动脉高压（systemic sclerosis－associated pulmonary arterial hypertension，SScPAH） 临床上，TG（三尖瓣梯度）≥36mmHg或≥31mmHg合并有呼吸困难的患者，被认为是SScPAH。Oravec等［32］研究发现，BNP与年龄、NYHA心功能分级、皮肤评分、全身动脉高压病史、抗着丝点抗体、舒期功能障碍、肺弥散能力障碍、三尖瓣梯度呈正相关。三尖瓣梯度、年龄和全身动脉高压是BNP水平的独立影响因子。BNP水平与SScPAH临床表现及实验室检查呈正相关。

5.2 脑血管疾病 在中枢神经系统中，丘脑外侧区和脊髓内都含有BNP。BNP在急性脑血管意外患者中异常增高，增高程度与疾病轻重及脑梗死面积和脑出血量相关［33］。BNP升高与以下因素有关［33－34］：（1）急性脑血管病时全身神经内分泌系统激活，引起心肌细胞坏死、心律失常，刺激心源性BNP分泌；（2）急性脑血管意外，颅内压增高，造成脑组织缺血缺氧，继发脑水肿，直接刺激中枢神经系统BNP分泌，产生利钠利尿、扩张血管，降低血脑屏障通透性，缓解脑水肿；（3）脑出血、脑梗死患者出血量及梗死面积大小与BNP水平相关，病变区域也可能是BNP来源；（4）蛛网膜下腔出血患者BNP升高幅度高于脑出血、脑梗死，是由于蛛网膜下腔出血颅内压升高迅速，脑血管痉挛，进一步造成缺血，脑水肿明显，病情进展快，从侧面证实了BNP的分泌与颅内压的关系。另有研究发现，脑室内注射BNP，可以观察到脑水肿明显减轻，可能与BNP直接作用于中枢神经系统有关［35］。

5.3 慢性肾病 慢性肾病患者由于肾功能较差，对NT－proBNP排泄障碍，NT－proBNP水平较健康人高。DeFilippi等［36］研究发现，NT－proBNP与肾功能的负相关性较强，NT－proBNP对慢性肾病患者预后的评估较好。NT－proBNP诊断慢性肾病时，对于年龄小于50岁，50～75岁和大于75岁的截定值分别为450ng／L，900ng／L和1800ng／L，并且无需根据肾功能进一步调整。

5.4 急性胰腺炎 重症急性胰腺炎患者存在全身除胰腺以外的重要脏器功能损伤。研究发现［37］，重症急性胰腺炎患者BNP水平明显升高，尤其以重症急性胰腺炎死亡患者BNP水平增高显著。这可能与重症急性胰腺炎引起的全身器官功能障碍，特别是心肌损害，有密切关系。血浆BNP水平能准确评价急性胰腺炎患者心功能状况，对评估患者病情严重程度和预后具有重要意义。

5.5 糖尿病 Huelsmann等［38］研究发现，NT－proBNP（＜125 pg／mL）在排除糖尿病患者发生急性心血管事件的阴性预测值为98%。相比传统的心肌标志物，NT－proBNP有更高的阴性预测值。

BNP对心衰及左心功能不全具有较高的诊断效价，但也由于它与心力衰竭的密切关系，临床上容易把影响BNP水平的因素全部认定为心功能不全，而忽略非心衰的心脏疾病，以及其他系统疾病对BNP的影响。大量研究发现BNP在非心衰性心脏疾病、肺部疾病、系统性硬化病、脑血管疾病、肾功能不全等疾病鉴别诊断和评估预后能力也具有重要价值。

随着更多、更深入地对BNP进行研究，BNP的临床诊断、风险评估，以及治疗作用将得到更加广泛的认识和应用。

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