低分子肝素钠用于治疗D-二聚体异常升高复发性流产的临床观察

邹 琳 李洪波 彭彩玲 韦 冰 马天仲

1.广东医学院附属医院生殖医学中心(湛江，524001);2.广东医学院附属医院检验科

复发性流产(RSA)指与同一性伴侣妊娠28周之前连续发生≥3次自然流产。本院生殖中心自2010年起对D-二聚体(D-D)异常升高的RSA患者除采用传统黄体酮、人绒毛膜促性腺激素(hCG)安胎治疗外，联合应用低分子肝素钠治疗，取得较好的疗效。现总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择2010年1月～2013年2月因RSA于本院生殖医学中心进行诊治的患者共206例资料，进行回顾性分析。所有入选患者同时具备以下条件:①连续≥3次自然流产(包括胚胎停止发育)。②妊娠前检查血浆D-D均异常升高(＞250μg/L，正常参考值0～250μg/L)。③B超或宫腔镜提示生殖器官无畸形。④宫颈分泌物培养支原体(UU)、衣原体(CT)、淋球菌(GC)阴性。⑤基础性激素、甲状腺、血糖水平正常。⑥病原体筛查(TORCH)、抗精子抗体(AsAb)、抗子宫内膜抗体(EmAb)以及抗心磷脂抗体(ACA均阴性)。⑦夫妻染色体检查结果均正常。⑧男方精液常规正常，AsAb、GC、CT、UU均阴性。

1.2 分组

根据知情同意的原则，接受肝素钠治疗的患者用药前均签订知情同意书。不同意肝素钠治疗的81例为A组，妊娠后单纯采用传统安胎治疗。同意进行肝素钠治疗的125例分成两组:B组71例，计划妊娠前1个月开始接受肝素钠治疗，妊娠后继续接受肝素钠治疗及传统安胎治疗;C组54例，妊娠后开始接受肝素钠和传统安胎治疗。

1.3 方法

1.3.1 标本收集 抽取外周静脉血1.8ml，加0.11mol/L枸橼酸钠0.2ml抗凝，2 000r/min离心10min，收集上层血浆进行D-D检测。

1.3.2 试剂和主要仪器 D-D试剂盒购自希森美康医用电子(上海)有限公司，使用SysmexCA-1500全自动凝血仪采用免疫比浊法检测。

1.3.3 低分子肝素钠治疗 B组:计划妊娠前1个月开始脐周皮下注射低分子肝素钠(克赛，法国安万特制药公司)4 000U，1次/d。治疗期间每7～10d抽血1次监测凝血功能，无异常继续使用克赛至D-D降至正常后停用，嘱同房。妊娠者继续注射克赛(用法用量同前)至妊娠16周。未妊娠者每月复查D-D，确保妊娠前D-D含量在正常范围。C组:妊娠后开始使用克赛至妊娠16周(同B组)。胎停育者停用克赛，及时行清宫术。

1.3.4 传统安胎治疗 肌内注射黄体酮(20mg，1次/d)和hCG(2 000U，1次/3d)至妊娠12周。

1.4 随访

观察所有使用克赛患者是否出现皮肤紫瘢、红斑、疱疹，皮下注射部位渗出及疼痛，全身过敏现象，血小板减少症，骨质疏松，转氨酶升高等不良反应。妊娠期间随访注意有否先兆流产症状，妊娠7、10、16周行B超检查了解胚胎发育情况。随访至妊娠16周胎儿存活定义为治疗成功。之后转产科行定期产检，密切追踪至分娩。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析;计数资料用χ2检验，计量资料采用方差分析，两两比较采用q检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

3组孕妇年龄、流产次数比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表13 组对象一般情况的比较()

表13 组对象一般情况的比较()

分组 例数 年龄(岁)流产次数A组81 32.13±4.12 4.1±2.51 B组 71 33.92±5.03 3.6±2.33 C组54 32.77±4.52 3.4±2.70

2.2 治疗效果

A、B、C组安胎成功率分别为34.6%(28/54)、83.1%(59/71)、79.6%(43/81)。A、B 两组比较及A、C两组比较差异均有统计学意义(P＜0.01)，B、C两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 自然流产时妊娠时间

A、B、C组妊娠后自然流产时妊娠时间分别为42.8±11.0d、86.5 ±13.3d、71.2 ±11.9d。A、B 两组比较及A、C两组比较，差异均有统计学意义(P＜0.01)，B、C两组比较差异也有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 不良反应发生情况

125例使用克赛的妇女无不良反应发生，仅2例出现脐周注射部位皮下小面积瘀青，发生率为1.6%(2/125)。

3 讨论

在血循环中纤溶系统的主要作用是使体内产生的纤维蛋白凝块随时溶解，防止血栓形成。D-D是交联纤维蛋白的一种特殊降解产物，其血浆含量的异常增高反映机体继发性纤溶活性增强，是监测纤溶活性非常有价值的指标。国内外研究认为，RSA患者具有血栓形成倾向(也称血栓前状态)，其血浆D-D含量可作为是否存在血栓前状态的筛查指标，而且随着流产次数的增加，该指标上升［1，2］。

低分子肝素钠主要通过抗凝血酶调节Xa活动发挥抗凝作用。将低分子肝素钠用于妊娠妇女预防性抗血栓治疗的研究，结果显示，其对于阻止或减少妊娠晚期流产的复发有重要意义［3］。本文结果也显示，B、C两组的安胎成功率明显高于A组，提示对D-D异常升高的RSA孕妇，应用小剂量低分子肝素钠联合传统安胎治疗的效果优于单纯传统安胎治疗，有利于提高治疗成功率。由于本文样本量有限，有待进一步研究证实。本文结果还显示，患者再次发生自然流产时妊娠时间，B、C两组明显长于A组，并且以B组发生流产的时间最晚，妊娠时间最长;A组出现流产的时间最早，妊娠时间最短。提示使用低分子肝素钠治疗，可延长妊娠时间，从另一方面提示其对血浆D-D异常升高的RSA患者具有治疗效果。

低分子肝素钠使用后较少引起血小板减少和骨质疏松［4，5］，由于其不通过胎盘组织，孕妇应用安全。虽然本文125例使用克赛的孕妇中，仅在少数病例治疗中发生不良反应，但治疗前仍需告知患者。

综上所述，建议对血浆D-D异常升高的RSA患者，计划妊娠前给予低分子肝素钠治疗至D-D血浆含量正常，妊娠后继续给予至妊娠16周，并结合传统安胎治疗，从而提高治疗成功率。

1 祝丽琼，陈慧，杜碧君，等.血栓前状态标志物 F1+2、TAT AT-Ⅲ、D-Dimer对早期复发性流产的预测价值［J］.中山大学学报，2010，31(4):476-481.

2 郑加永，沈晓露，杨小春，等.狼疮样抗凝物质对复发性流产患者血栓前状态的影响［J］.中国卫生检验杂志，2012，22(10):2354-2359.

3 Martinelli J，Ruggenenti P，Cetin I.Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications:a prospective，randomized，multicenter，controlled clinical trial［J］.Blood，2012，119(14):3269-3275.

4 Bourjeily G，Paidas M，Khalil H，et al.Pulmonary embolism in pregnancy［J］.Lancet，2010，375(9713):500-512.

5 Pettker CM，Lockwood CJ.Thromboembolic disorders［M］//Gabbe SG，Niebyl JR，Simpson JL，et al.Obstetrics:normal and problem pregnancies.5th ed.Philadelphia:Churchill Livingstone，2007:1064-1076.