乳腺癌靶向治疗研究进展

苏 晖，高亚杰，张春霞

(大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁大连 116011)

乳腺癌靶向治疗研究进展

苏 晖，高亚杰，张春霞

(大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁大连 116011)

乳腺癌的靶向治疗研究已经成为乳腺癌治疗领域研究的热点，是继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式。分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路及其癌基因相关表达产物进行治疗。本文分别对以HER-2、VEGF、EGFR为靶点及多靶点等4个研究领域的靶向治疗最新进展进行综述。

乳腺癌;靶向治疗;进展

近年来，乳腺癌靶向治疗领域发展迅猛，一系列靶向治疗药物层出迭现。乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路及其癌基因相关表达产物进行治疗。因此，与传统治疗相比，它们在发挥更强抗肿瘤活性的同时，还可以明显降低毒副作用的发生率;是未来乳腺癌个体化治疗以及药物研究与开发的主要方向。

1 作用于人类表皮生长因子受体2(HER-2)靶点的药物

1.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗(赫塞汀)由Genentech公司开发，1998年10月由美国FDA批准上市。它是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的细胞外部位。其作用靶点是 HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。研究发现HER-2基因在25%～30%乳腺癌患者中扩增，其过度表达对乳腺癌的发生发展有着重要影响［1-2］。赫塞汀是针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，其用于晚期乳腺癌的一线、二线解救治疗和早期乳腺癌的辅助治疗的疗效已得到公认［3］。该药可与紫杉醇联合应用于转移性乳腺癌的治疗［4］。

新辅助化疗:GeparQuattro研究结果显示HER-2(+)病人的病理完全缓解率(pCR)为35.7%，HER-2(-)病人则为 15.7%，其结果表明HER-2(+)乳腺癌病人在新辅助治疗阶段加用赫赛汀可显著提高病人的pCR［5］。NOAH研究3年中位随访结果表明，赫赛汀治疗组的pCR率较单纯化疗组明显增加(38%vs 19%，P=0.019)，前者的无事件生存率(EFS)也得到显著改善(71%vs 56%，HR=0.59，P=0.013)［6］。

辅助化疗:NSABPB-31和NCCTGN9831试验的最新联合分析数据显示，在中位随访的3.9年后，AC→PH组可较AC→P组显著改善患者的无疾病生存期(DFS)(HR=0.52，P ＜0.001)和总生存期(OS)(HR=0.61，P ＜0.001)［7］。NCCTG N9831试验近期也公布了独立分析结果，AC→P→H组和AC→PH组的5年 DFS为80.1%vs 84.4%(HR=0.77，P=0.0216)，5 年 OS 则分别为 89.7%vs 91.9%(HR=0.78，P=0.102)［8］。在一定程度上显示化疗联合赫赛汀较化疗序贯赫赛汀具有改善DFS的趋势，且可降低25%的复发风险。

维持治疗:2007年公布的HERA试验结果显示，在中位随访23.5个月后，赫赛汀1年治疗组存在显著 DFS 获益(HR=0.64，95%CI:0.54 ～0.76，P＜0.0115)。然而，2011年的最新ITT分析数据则有所不同［9］。在中位随访48.4个月后，结果显示赫赛汀1年治疗组的4年DFS仍高于对照组(78.6%vs 72.2%，HR=0.76，P ＜0.001)，但 4 年 OS 却无统计学意义(89.3%vs 87.7%，HR=0.85，P=0.1087)，目前1年赫赛汀辅助治疗仍是 HER-2(+)早期乳腺癌患者最佳的治疗时限。

1.2 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是靶向HER-2人工合成的另一种单克隆抗体，与HER-2的胞外区(ECD)结合后，抑制HER-2二聚体的形成，从而阻断其介导的信号转导通路［10］。

帕妥珠单抗与赫赛汀作用机制不同，前者与HER-2受体的胞外结构域II区结合，抑制二聚体的形成，从而抑制受体介导的信号转导通路，此作用机制可能部分解释帕妥珠单抗抑制HER-2低表达肿瘤生长的原因;而后者与HER-2受体的细胞外IV区结合，而二聚体的形成不涉及IV区，因此，赫赛汀只对HER-2过表达的乳腺癌患者有效。帕妥珠单抗治疗HER-2低表达晚期乳腺癌的II期临床试验结果显示，1/5的患者对帕妥珠单抗治疗有效，另外1/5患者病情无进展达6个月以上，即表明帕妥珠单抗对HER-2低表达的乳腺癌患者同样有效。2011年7月罗氏公司的报告中指出，在手术前帕妥珠单抗与赫赛汀和多西他赛三者的联合使用较赫赛汀和多西他赛的联合使用更明显地改善了乳腺癌患者的病理指数。

1.3 拉帕替尼

拉帕替尼是一种新型小分子双重酪氨酸激酶抑制剂，能同时作用于HER-2及EGFR，2007年3月FDA批准拉帕替尼作为第1个HER-2靶向的小分子药物治疗转移性乳腺癌进行Ⅲ期临床研究。

多项研究显示其对于HER-2(+)的乳腺癌临床效果明显。TEACH试验中位随访4年后的结果显示，拉帕替尼组和安慰剂组的DFS无显著差异(HR=0.83，分层 log-rank P=0.053)。但患者入组时是根据地方实验室检测的HER-2结果来进行筛选，而经中心实验室再次采用FISH检测确认为HER-2(+)的2 490例患者中，拉帕替尼可显著改善其 DFS(HR=0.82，P=0.04)。

拉帕替尼能透过血脑屏障，极大地预防和治疗乳腺癌的脑转移。一项全球拉帕替尼研究项目(LEAP)评估拉帕替尼抑制乳腺癌患者中枢神经系统疾病(CNS)进展的结果显示是有效的［11］。Bachelot等报告了Landscape研究的结果，也提示拉帕替尼联合卡培他滨对于新诊断HER-2(+)乳腺癌的脑转移疗效确切。

拉帕替尼还可与内分泌药物联用。有研究者在美国圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上汇报在HER-2(+)患者中，与来曲唑单药组相比，拉帕替尼联合来曲唑组PFS明显延长，临床获益率明显改善。

但近期两项研究结果却令人失望:NSABP B41研究提示，在HER-2(+)乳腺癌患者的新辅助治疗中，拉帕替尼联合化疗较赫赛汀联合化疗的pCR相似(53.2%vs 54.7%)，差异无显著性意义。NCIC CTG MA.31研究提示在HER-2(+)转移性乳腺癌患者的一线治疗中，拉帕替尼联合紫杉类药物的中位无进展生存期(PFS)明显短于赫赛汀联合紫杉类药物(9.0 vs 13.7 个月，HR=1.48，P=0.003)。因此，目前评价拉帕替尼与化疗和内分泌治疗联合应用对乳腺癌的治疗效果的其他多项研究正在积极进行中。

2 作用于血管内皮生长因子(VEGF)靶点的药物

2.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与VEGF结合并阻断其生物活性。贝伐珠单抗于2004年2月经美国FDA批准上市，成为全球第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物。

辅助化疗:贝伐单抗与紫杉类药物联合用于晚期乳腺癌患者一线治疗的临床研究均获得了令人振奋的结果，其中最具代表意义的是E2100和AVADO临床试验。随后，2010年 Bhinder等［12］研究发现，贝伐珠单抗与化疗药物联合应用可有效改善乳腺癌患者的PFS和客观应答率(ORR)，但对患者的整体生存期OS的改善没有明显作用。而Gianni等［13］报道贝伐单抗与多西紫杉醇和赫赛汀结合并没有显著提高患者 PFS，但是结论指出血浆中VEGF-A在HER2阴性LR/MBC中具有潜在的预测作用，值得前瞻性的评估。2012年 Brufsky A［14］报告了RIBBON-2研究亚组分析，即贝伐单抗联合二线化学治疗TNBC疗效，有效率分别为41%vs 18%，中位 PFS 为6.0 vs 2.7 个月(P=0.0006)，中位 OS 为17.9 vs 12.6 个月(HR=0.624，95%CI:0.39 ～1.007，P=0.0534)。

新辅助化疗:一项大型III期研究NSABP B-40［15］，在最终入组的1 206例患者，分析结果显示，计入贝伐单抗组对比单纯化疗组的pCR为34.5%vs 28.2%(P=0.02)，这一优势在激素受体阳性患者中更加显著(23.2%vs 15.1%，P=0.007)。同期发表的III期GEPARQUINTO(GBG44)研究，在1 948名入组的HER-2(-)早期乳腺癌患者中，增加贝伐单抗的新辅助化疗方案可以显著提高pCR率且有统计学差异(14.9%vs 18.4%，P=0.04)。最新研究表明，FEC序贯每周紫杉醇联合贝伐单抗对局部晚期乳腺癌新辅助治疗有效，无重大安全问题，pCR为21%，临床反应率(CRR)为59%，亚组分析中对TNBC患者pCR率为47%，且安全性可耐受［16］。

尽管如此，这些结果仍未能解决围绕贝伐单抗治疗的争议，包括PFS或pCR最终能否作为预测早期乳腺癌生存获益的临床替代终点等问题。由于美国FDA因其安全性和有效性的原因于2011年11月撤销了贝伐单抗在转移性乳腺癌中的适应证，这些生存数据的最终披露显得尤为重要。

2.2 舒尼替尼

舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。舒尼替尼结合了终止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。

Burstein HJ等［17］研究显示舒尼替尼能够改善TNBC、HER-2(+)和先前接受过赫赛汀治疗的患者的TTP和OS。但是，在舒尼替尼、卡培他滨分别治疗蒽环类和紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者的III期研究中，中期分析显示舒尼替尼较卡培他滨无疗效优势，不良反应却有所增加，因此研究提前终止［18］。究竟舒尼替尼在乳腺癌治疗中的作用如何，还需要更多设计合理的研究证实。

2.3 索拉非尼

索拉非尼是一种新型多靶点小分子信号传导抑制剂，是多种激酶的抑制剂。

近期，Schwartzberg等［19］报告了索拉非尼联合化疗治疗既往贝伐单抗治疗后进展的乳腺癌研究(AC01B07)结果，ITT人群分析显示在索拉非尼组PFS明显优于安慰剂组，中位PFS为3.4 vs 2.7个月(HR=0.65，95%CI:0.44 ～0.93，P=0.02)，ORR为19.8%vs 12.7%(P=0.23)。目前多组 I期和 II期临床试验正在开展，以研究这种酪氨酸激酶抑制剂与化疗药物联合在治疗乳腺癌中的有效性和安全性［12］。

3 作用于上皮生长因子受体(EGFR)靶点的药物

3.1 西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，特异性作用于EGFR胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR的结合，使受体失去活性，从而影响细胞的增殖［20］。Gholam等［21］研究发现，西妥昔单抗在联合紫杉醇治疗皮肤转移的三阴性乳腺癌时效果较好。

3.2 吉非替尼

吉非替尼是一种口服、可逆的 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，为苯胺奎唑啉化合物。2008年美国临床肿瘤学会报道的临床研究结果证实，接受阿那曲唑+吉非替尼治疗组比接受阿那曲唑+安慰剂治疗组临床获益率方面具有明显优势。Green等［22］试验说明吉非替尼单独治疗进展期的乳腺癌时效果不佳，但Gutteridge等［23］的一项II期临床试验结果却显示吉非替尼对ER(+)患者有较好的效果。

3.3 厄洛替尼

厄洛替尼是另一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其在治疗非小细胞肺癌和胰腺癌上效果较好。厄洛替尼在单药治疗乳腺癌上效果不佳［24］，在联合用药靶向治疗时疗效同样欠佳。但一些体外研究显示厄洛替尼对炎性乳腺癌有较强的抑制作用［25］，为今后治疗炎性乳腺癌提供了一个很好的方法。

4 最新研究热点

4.1 T-DM1(trastuzumab-derivative of maytansine)

T-DM1是在曲妥珠单抗的基础上偶联了细胞毒药物的一种新型HER-2靶向治疗药物，其介导细胞和有丝分裂以抑制肿瘤细胞生长［26］。T-DM1已经取代了传统的非靶向化疗，成为治疗乳腺癌患者的一个重大转变［27］。

新出现的T-DM1进一步提高人类HER-2(+)乳腺癌治疗指标［28］。I/II期临床试验证实，T-DM1在HER-2(+)的男性乳腺癌中有一定的作用，并且无特异性心脏毒性被发现，III期临床试验正在进行中［29-30］。近期有文献指出，T-DM1针对 HER-2(+)早期乳腺癌的研究越来越多［31］。同期II期临床研究显示，T-DM1一线治疗HER-2(+)转移性乳腺癌显著改善患者PFS，且具有良好的安全性(14.2 vs 9.2 个月，HR=0.59;95%CI:0.36 ～0.97)［32］。

近期有文献报道T-DM1的两个III期随机试验，其中MARIANNE试验评估T-DM1+安慰剂组vs T-DM1+帕妥珠单抗vs曲妥珠单抗 +紫杉类［33］;而 Verma 等［34］研究结果显示:与卡培他滨和拉帕替尼(XL)标准治疗相比，T-DM1可以显著提高HER-2(+)局部晚期或转移性乳腺癌的PFS(9.6 vs 6.4 个月，HR=0.65，P ＜0.0001)，差异有显著性意义;T-DM1组和XL组的客观缓解率(ORR)为43.6%vs 30.8%(P=0.0002)，疗效持续时间为12.6 vs 6.5个月;第二次中期分析mOS为30.9 vs 25.1 个月(95%CI:0.55 ～ 0.85，P ＜0.001)，生存期上T-DM1组也呈现有利趋势。由此看来，此种新药为进一步治疗提供了更广阔的前景。

4.2 双靶向联合

单个靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程，因此，认为阻断一个受体就能阻断任何信号转导是不客观的。与单靶向治疗相比，使用抗体或小分子抑制剂的多受体靶向治疗可能是更有效的治疗策略。

2010年的一项III期试验［35］显示赫赛汀+帕妥珠单抗两药协同治疗可显著提高抗肿瘤的有效性。2011年12月新英格兰杂志和圣安东尼乳腺癌论坛公布了 CLEOPATRA研究结果，结果显示 PTD组(赫赛汀+帕妥珠单抗+多西他赛)较TD组(赫赛汀+多西他赛)，可显著延长HER-2(+)转移性乳腺癌患者的PFS(18.5 vs 12.4个月，进展风险降低了38%，且不增加心脏毒性)，差异有显著统计学意义(HR=0.62，95%CI:0.51 ～ 0.75，P ＜ 0.0001)。另外，AVEREL试验［13］结果显示，与多西他赛联合赫赛汀相比，加用贝伐珠单抗能够显著延长HER-2(+)转移性乳腺癌患者的 PFS(16.5 vs 13.7个月，95%CI:0.65 ～1.02，P=0.0775)，但中期分析发现两组OS并没有差异(P=0.95)，且专家组不认为后续有希望看到OS的延长。

2010年 Blackwell KL等［36］研究显示，联合应用拉帕替尼和赫赛汀分别治疗HER-2(+)表达的原发性乳腺癌和使用赫赛汀后复发性乳腺癌的治疗，结果表明，两药联合应用所产生的效果明显高于单独使用其中任何一种药物。TBCRC 006和CHERLOB两项II期研究［37-38］也证实了拉帕替尼和赫赛汀双靶向药物优于传统单一使用赫赛汀的疗效。2012年西班牙Neo-ALTTO研究［39］结果同样表明，联合拉帕替尼和赫赛汀用药治疗早期乳腺癌，其pCR率显著高于单独用药组(LTP∶LP∶TP=51.3%∶24.9%∶29.5%)，且没有观察到明显的心脏毒性事件发生。

5 展望

靶向治疗的出现和投入临床应用毫无疑问具有划时代的意义，它标志着肿瘤治疗更趋精确。但其仍然存在单药治疗效率不高，价格昂贵等缺点，且由于其临床应用时间不长，相关临床试验仍在进行中，很多方面仍存在争议，尚有待进一步研究予以明确。同时，随着新兴靶向药物，靶向药物与化疗、放疗、内分泌治疗结合以及靶向药物之间的联合等临床研究的深入，将进一步提高乳腺恶性肿瘤的治疗效果，必定会为改善乳腺癌患者预后带来更多希望。

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Advances in targeted therapy of breast cancer

SU Hui，GAO Ya-jie，ZHANG Chun -xia
(Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116011，China)

［Abstract］Currently targeted therapy of breast cancer has become the hot research field and a kind of brand-new biological treatment mode after three traditional pattern of the surgery，radiotherapy and chemotherapy for breast cancer.Molecular targeted therapy is aimed at the occurrence and development of cancer-related signaling pathways and gene expression products.Four research fields on targeted therapy of breast cancer were reviewed in this paper with HER -2，VEGF，EGFR and multiple targets therapy.

［Key words］breast cancer;targeted therapy;progress

R737.9

A

1671-7295(2013)05-0496-06

苏晖，高亚杰，张春霞.乳腺癌靶向治疗研究进展［J］.大连医科大学学报，2013，35(5):496-501.

10.11724/jdmu.2013.05.22

苏晖(1989-)，女，山东德州人，硕士研究生。

高亚杰，教授。E -mail:gaoyajie@yahoo.com.cn

2013-04-24;

2013-08-28)