干细胞治疗肝硬化进展

周新人，王 方

(兰州军区兰州总院安宁分院感染科，甘肃兰州 730070)

干细胞治疗肝硬化进展

周新人，王 方

(兰州军区兰州总院安宁分院感染科，甘肃兰州 730070)

各种病因导致的肝硬化严重影响着患者的生命健康，目前尚缺乏有效治疗方法。近年来，干细胞移植治疗终末期肝病成了一种新的治疗手段，该技术过程相对简单，将制备好了的干细胞通过选择好的途径移植到患者肝脏内，分化出更多的健康肝细胞，从而改善患者肝功能。本文即对干细胞及其临床移植治疗肝硬化进展作一综述。

干细胞;肝硬化;进展

中国是肝炎、肝硬化疾病高发国家，各种病因导致的终末期肝病如晚期肝硬化、重症肝病、急慢性肝功能衰竭等，严重影响着患者的生命健康，按照传统的方法，治疗终末期肝病最好的方法就是进行肝移植，但受肝源紧缺、免疫排斥反应和高额费用等限制，很多患者很难得到医治。近年来，全球掀起了有关干细胞的研究热潮，为疾病的治疗提供了崭新的思路。干细胞移植治疗作为一种新的治疗手段，已从基础研究走向临床应用。干细胞移植治疗终末期肝病是世界上最前沿的细胞移植工程之一，它与传统肝移植治疗方法相比，不存在免疫排斥及伦理问题，同时风险小、痛苦少、费用低。该技术过程简单，先采集患者自体骨髓血或脐血，然后用先进的试剂在无菌条件下将其中的干细胞分离出来，再静脉输入或在微创介入条件下，经肝动脉或门静脉移植到患者肝脏内，干细胞具有自我复制及多向分化的特质，其在肝内“落户”，分化出更多的健康肝细胞，从而改善患者肝功能。现将干细胞及其临床治疗肝硬化作一综述。

1 干细胞概述

1.1 干细胞概念

干细胞(stem cells，SC)是一类具有多向分化潜能和自我复制能力(self-renewing)的原始的未分化细胞，是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活性。干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。目前人类胚胎干细胞已可成功地在体外培养。最新研究发现，成体干细胞可以横向分化为其他类型的细胞和组织，为干细胞的广泛应用提供了基础。

1.2 干细胞分类

根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞(embryonic stem cell，EScell)和成体干细胞(somatic stem cell)。根据干细胞的发育潜能分为3类:全能干细胞(totipotent stem cell，TSC)、多能干细胞(plurotent stem cell)和单能干细胞(unipotent stem cell)。胚胎干细胞包括ES细胞、EG细胞(embryonic germ cell);成体干细胞包括神经干细胞(neural stem ce11，NSC)、血液干细胞(hematopoietic stem cell，HSC)、骨髓间充质干细胞(mesen chymal stem cell，MSC)，表皮干细胞(epidexmis stem cell)等。另外，2012年诺贝尔奖得主山中伸弥的研究成果使得人们不用从人类胚胎细胞中获取干细胞，而可以使皮肤细胞等完全分化的细胞重新转化成干细胞，成为IPS。

1.2.1 脐血干细胞(umbilical cord blood stem cells，CBSC):胎盘是胎儿和母亲血液交换的场所，含有非常丰富的血液微循环。人在母亲子宫内发育的阶段，胎盘是首先形成的器官之一。胎盘中含有大量的早期干细胞，包括数量丰富的造血干细胞。这些干细胞在胎盘中行使着造血的功能。胎儿出生后剥离的胎盘内所含的造血干细胞，可以分化形成各种血细胞(红细胞、白细胞、血小板等)的祖宗，注射到体内可以发挥造血功能。脐血又称胎盘血或脐带血，是胎儿出生时脐带内和胎盘近胎儿一侧血管内的血液。2000年，Erices等［1］报道脐血中含有丰富的造血干细胞和间充质干细胞(mesenchymal stem cell/mesenchymal progenitor cell，MSC/MPC)。脐血干细胞是近几年来发现的一类具有与骨髓干细胞相同的多向分化潜能的原始祖细胞［2］。脐血干细胞具备自我更新和增殖的能力，并能在特定因素的影响或诱导下，向各种细胞或组织分化。同时，脐血具有淋巴细胞抗原性弱、功能相对不成熟、移植后发生移植物抗宿主病的风险较低等特点，并且来源广，不受伦理和道德的限制，因此是干细胞移植的重要来源之一，具有广泛应用于临床组织工程学的巨大潜能。

研究发现，人脐带血中含有间充质干细胞，在一定的条件下能向肝细胞定向分化［3］。张芳婷等［4］将脐血单个核细胞(MNC)与受损伤小鼠肝脏共培养以探讨人脐血干细胞是否可以在体外模拟的肝损伤微环境中转化为肝细胞。其研究结果证实在脐血单个核细胞与受损伤肝脏共培养的条件下，脐血干细胞有向肝细胞分化的趋向。范烨等［5］观察肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)作用下，脐血干细胞在体内向肝细胞分化的情况，实验结果显示，HGF可以促进脐血干细胞向肝细胞分化，并发挥肝细胞功能。张永红等［6］观察黄芪注射液在体内外促进脐血干细胞向肝细胞的分化，以及增强脐血干细胞移植治疗大鼠肝衰竭的效果，提示黄芪在体内及体外均可以促进人脐血干细胞生长并分化为肝细胞，减轻肝脏损害，增强脐血干细胞移植治疗肝衰竭的效果。黄韬等［7］证实脐血在CCl4导致的肝脏损伤的特殊微环境内能分化为肝细胞，并表达白蛋白，其表达强度与输入的干细胞数量有关。

上述脐血干细胞体内诱导分化为肝细胞的研究成果主要是鼠源性的，那么在人体内脐血干细胞是否能够分化为成熟的肝细胞，或在体外给予合适的微环境的刺激，利用外界的微环境所提供的信号定向分化为肝细胞，以期为肝细胞移植和生物人工肝提供一种新的肝细胞来源。唐晓鹏［8］探讨了脐带血单个核细胞定向分化为肝细胞的能力及条件。采集脐带血分离单个核细胞后，在实验组加入成纤维细胞生长因子(FGF)及促进肝细胞生长因子(HGF)或成纤维细胞生长因子加胎肝上清液培养，对照组只加成纤维细胞生长因子培养，观察细胞生长分化状况，免疫组化检测两组人甲胎蛋白(AFP)和白蛋白(ALB)。结果显示，实验组可见类圆形及多边形细胞，呈类肝细胞形态，对照组大多为梭形细胞，未见多边形细胞;实验组细胞甲胎蛋白和白蛋白免疫组化染色为阳性，对照组未见甲胎蛋白和白蛋白阳性细胞。成纤维细胞生长因子的诱导分化效果优于胎肝上清液。实验结论，脐带血单个细胞在成纤维细胞生长因子或胎肝上清液的诱导下可以定向分化为能分泌甲胎蛋白和白蛋白的类肝细胞。Kakinuma等［10］采用去除脐血中的红细胞，获得有核细胞，以含15%胎牛血清的DMEM培养基进行培养。在培养过程中加入重组人纤维细胞生长因子1(FGF-1)、重组人纤维细胞生长因子2(FGF-2)、重组人白血病抑制因子(LIF)、重组人肝细胞因子(SCF)、重组人肝细胞生长因子(HGF)、重组人抑瘤素M(OSM)诱导，经过7 d的培养，检测出ALB mRNA，14 d和21 d时ALB mRNA表达更多，第21天的表达是第7天的40倍，培养21 d时还检测出CK18、CK19和CS。没有加入因子的对照组很少细胞贴壁，不表达ALB mRNA。表明在培养基中加入细胞因子FGF-1/2、LIF、SCF、HGF及 OSM 可诱导脐血干细胞分化为肝细胞，而且还可以作为肝移植的细胞来源。熊中华等［10］初步探索了人脐血来源肝细胞的可能。其研究采用密度梯度离心法结合直接贴壁法分离获得人脐血间充质干细胞，并冷冻保存，复苏后在肝细胞生长因子和成纤维细胞生长因子4的诱导下，脐血来源的间充质干细胞可进一步分化为肝细胞样细胞，已分化肝细胞可影响并诱导间充质干细胞分化。免疫组化分析证实该类细胞表达肝细胞特异性标志和肝细胞特异的生物学活性，如表达CK8＆18，分泌白蛋白，胞浆内有糖原贮存。

1.2.2 骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs):BMSC具有强大的增殖能力和多向分化潜能，且取材方便、安全性高，研究表明来源于中胚层的BMSC可跨越胚层界限，向来源于内胚层及外胚层的组织和细胞分化。目前临床上开展的干细胞治疗肝硬化以BMSC为多，Kusheda等［11］发现BMSCs能分化成为成熟肝细胞、胆管上皮细胞。Schwartzet等12］证实成体骨髓干细胞在体外可被诱导分化为肝干细胞及肝细胞，为肝细胞的增殖找到了重要的肝外来源。Terai等［13］提出将BMSCs移植入肝病患者，发挥其多分化潜能，使其在肝脏中定植并分化为成熟肝细胞来替代受损肝脏细胞发挥作用。Herzog等［14］证实在接受骨髓干细胞移植后的动物和人的肝脏中存在带有供体基因标记的肝细胞。由干细胞分化而来的肝细胞样细胞，其细胞形态、表面分子标志或基因表达的相似性仍不能构成真正意义上肝干细胞分化，还需要鉴定有无肝干细胞功能的分化，白蛋白、甲种胎儿球蛋白等是肝干细胞的主要标志物。Snvkers等［15］的研究结果发现分化后的干细胞不仅有形态上的分化，也有功能上的分化。BMSCs在一定刺激因子影响下可以向骨组织细胞、脂肪细胞、肝细胞、上皮细胞、胰岛细胞、肌肉细胞、神经细胞等成熟组织细胞分化［16］。骨髓造血干细胞和BMSCs都有向肝细胞分化的能力，都能分化出肝干细胞样细胞，但是二者的分化潜能有很大不同。造血干细胞容易分化为甲种胎儿球蛋白表达增强、白蛋白表达减少的肝干细胞样细胞［17］;BMSCs也容易分化为成熟的肝干细胞样细胞，且白蛋白表达增多，但不表达早期肝细胞的特异性基因［18］。因此，造血干细胞和BMSCs是主要用于自体移植的骨髓干细胞。造血干细胞主要分布在成体骨髓，在胚胎卵囊、胚肝、脐血中也有分布，在外周循环血液中也存在少量外周造血干细胞，但最容易获取足量造血干细胞的组织是成体骨髓［19］。Sakaida等［20］给肝硬化小鼠动物模型移植 BMSCs，发现基质金属肽酶9的表达减少，而转分化的肝细胞增多，一定程度上改善了肝硬化的程度。最近又有相关研究证实BMSCs具有抑制肝纤维化的作用［21］。BMSCs容易分离、操作简单、对实验条件要求低，可自体取材、获取无肝组织再损伤、经济实用，目前BMSCs和骨髓造血干细胞被认为是治疗肝病最合适的干细胞［22］。

2 干细胞的调控

给出适当的因子条件，对干细胞的增殖和分化进行调控，使之向指定的方向发展。

2.1 内源性调控

干细胞自身有许多调控因子可对外界信号起反应从而调节其增殖和分化，包括调节细胞不对称分裂的蛋白，控制基因表达的核因子等。另外，干细胞在终末分化之前所进行的分裂次数也受到细胞内调控因子的制约。

2.1.1 细胞内蛋白对干细胞分裂的调控:干细胞分裂可能产生新的干细胞或分化的功能细胞。这种分化的不对称是由于细胞本身成分的不均等分配和周围环境的作用造成的。细胞的结构蛋白，特别是细胞骨架成分对细胞的发育非常重要。如在果蝇卵巢中，调控干细胞不对称分裂的是一种称为收缩体的细胞器，包含有许多调节蛋白，如膜收缩蛋白和细胞周期素A。收缩体与纺锤体的结合决定了干细胞分裂的部位，从而把维持干细胞性状所必需的成分保留在子代干细胞中。

2.1.2 转录因子的调控:在脊椎动物中，转录因子对干细胞分化的调节非常重要。比如在胚胎干细胞的发生中，转录因子Oct4是必需的。Oct4是一种哺乳动物早期胚胎细胞表达的转录因子，它诱导表达的靶基因产物是FGF-4等生长因子，能够通过生长因子的旁分泌作用调节干细胞以及周围滋养层的进一步分化。Oct4缺失突变的胚胎只能发育到囊胚期，其内部细胞不能发育成内层细胞团。另外白血病抑制因子(LIF)对培养的小鼠ES细胞的自我更新有促进作用，而对人的成体干细胞无作用，说明不同种属间的转录调控是不完全一致的。又如Tcf/Lef转录因子家族对上皮干细胞的分化非常重要。Tcf/Lef是Wnt信号通路的中间介质，当与β-Catenin形成转录复合物后，促使角质细胞转化为多能状态并分化为毛囊。

2.2 外源性调控

除内源性调控外，干细胞的分化还可受到其周围组织及细胞外基质等外源性因素的影响。

2.2.1 分泌因子:间质细胞能够分泌许多因子，维持干细胞的增殖，分化和存活。有两类因子在不同组织甚至不同种属中都发挥重要作用，它们是TGFβ家族和Wnt信号通路。比如TGF家族中至少有两个成员能够调节神经嵴干细胞的分化。最近研究发现，胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)不仅能够促进多种神经元的存活和分化，还对精原细胞的再生和分化有决定作用。GDNF缺失的小鼠表现为干细胞数量的减少，而GDNF的过度表达导致未分化的精原细胞的累积。Wnts的作用机制是通过阻止β-Catenin分解从而激活Tcf/Lef介导的转录，促进干细胞的分化。比如在线虫卵裂球的分裂中，邻近细胞诱导的Wnt信号通路能够控制纺锤体的起始和内胚层的分化。

2.2.2 膜蛋白介导的细胞间的相互作用:有些信号是通过细胞-细胞的直接接触起作用的。β-Catenin就是一种介导细胞粘附连接的结构成分。除此之外，穿膜蛋白Notch及其配体Delta或Jagged也对干细胞分化有重要影响。在果蝇的感觉器官前体细胞，脊椎动物的胚胎及成年组织包括视网膜神经上皮、骨骼肌和血液系统中，Notch信号都起着非常重要的作用。当Notch与其配体结合时，干细胞进行非分化性增殖;当Notch活性被抑制时，干细胞进入分化程序，发育为功能细胞。

2.2.3 整合素(integrin)与细胞外基质:整合素家族是介导干细胞与细胞外基质粘附的最主要的分子。整合素与其配体的相互作用为干细胞的非分化增殖提供了适当的微环境。比如当β1整合素丧失功能时，上皮干细胞逃脱了微环境的制约，分化成角质细胞。此外细胞外基质通过调节β1整合素的表达和激活，从而影响干细胞的分布和分化方向。

3 干细胞在肝病方面的临床应用

3.1 干细胞治疗疾病的基本原理

对组织细胞损伤的修复;替代损伤细胞的功能;刺激机体自身细胞的再生功能。干细胞的研究将为临床医学提供更为广阔的应用前景，干细胞移植治疗肝病的研究方兴未艾。1999年Petersen等发现肝干细胞和一些肝细胞可能部分来源于骨髓或与骨髓相关。他们通过以下实验检测了这一思路:(1)将一雄性大鼠的骨髓移植到致死量照射的同源雌性大鼠，并用DNA探针检测受鼠肝内有无雄性来源的Y染色体。(2)用表达组织相容性抗原Ⅱ类抗原L21-6的Lewis大鼠作为受体，不表达L21-6的Brown-Norway大鼠作为供体进行全肝移植，以确定肝外来源的L21-6阳性细胞是否能够定位于移植的肝脏。他们发现，在骨髓移植后13天，在肝内检测到了Y染色体信号，在这一时间卵圆细胞开始分化为肝细胞。如果分化为肝细胞的卵圆细胞来自肝脏，那么将不会有肝细胞表达阳性的Y染色体信号，但结果显示，一些肝细胞表达明显的Y染色体信号，表明它们来源于骨髓供体细胞。同样，在全肝移植后发现，在移植的肝脏内发现有明显的L21-6阳性细胞，表明一些卵圆细胞来源于肝外，而那些来源于肝内的卵圆细胞则L21-6阴性，实验表明，骨髓中含有能够分化为肝细胞潜能的干细胞，一些卵圆细胞有可能来源于骨髓。骨髓中的肝前细胞可以用于肝衰竭的移植治疗而不必考虑组织相容性抗原的配型问题，因为患者自身的骨髓细胞就可以用于移植。骨髓细胞具有以下优点:(1)可以制备富含干细胞的骨髓细胞。(2)通过转导促进基因能够增加骨髓来源的肝细胞。(3)可用骨髓来源肝细胞用于生物人工肝;此外HGF也可以通过促进包括骨髓干细胞的肝前细胞分化用于肝硬化治疗。自体骨髓干细胞移植治疗肝损伤将为肝脏疾病的治疗提供新的途径。自身免疫性肝病是由自身免疫反应引起的一种特殊类型的慢性肝病，过去认为自身免疫性肝病比较罕见，近年来由于对此类疾病认识不断深入以及有关免疫学检查方法和相关检查方法的引进和提高，临床上发现中国人群中自身免疫性肝病的患者不断增多。临床常见的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎。北京304医院肝病中心采用脐带间充质干细胞移植方案，脐带间充质干细胞具有免疫调控作用，对自身免疫性疾病能进行组织修复和免疫调节，从而达到治疗疾病的目的。

3.2 干细胞移植入肝主要途径

3.2.1 经肝动脉介入移植:经肝动脉介入干细胞移植技术相对成熟，操作简单，是干细胞移植常用方法之一。就是在数字减影机下经股动脉插管至肝固有动脉，造影观察后，经肝左、右动脉将干细胞悬液注入肝脏的操作技术［23］。有学者从患者髂后上棘抽取骨髓30～50 mL，采用密度梯度离心法分离出骨髓干细胞，经肝动脉介入将骨髓干细胞移植入肝脏，移植治疗后症状明显改善，肝功能和凝血机制明显好转。姚鹏等［24］采用自体骨髓干细胞经肝固有动脉介入移植治疗60例慢性重症肝病患者，取得理想疗效，未出现严重并发症，证实自体骨髓干细胞移植治疗肝病有效、安全，不良反应少。对这一技术的初步探索已取得初步成功，但远期临床效果还亟待进一步探索。

3.2.2 经门静脉移植:干细胞在体内向肝细胞分化需要嗜肝因子及生长因子等刺激因子组成的微环境，因此门静脉在理论上是移植的最佳部位。经皮经肝在超声下将干细胞直接注入门静脉［25-26］，或在X射线透视下将导管插入门静脉造影后将干细胞注入门静脉［27］，能够使其最大限度地停留在肝脏，为其在体内增殖分化提供合适的微环境，有学者将干细胞注入大鼠门静脉，发现干细胞主要分布在大鼠肝脏，且在由门静脉小分支逐渐向肝实质内移行，并与肝细胞紧密结合排列在一起，证实经门静脉移植干细胞具有良好的选择性分布作用，但同时研究结果也提示经门静脉移植方式也可以导致门静脉高压，肝脏损伤，肺和脑等其他脏器发生移植细胞的迁移［28］。Yannaki等［29］用粒细胞集落刺激因子动员骨髓后收集骨髓干细胞治疗2例肝硬化患者，发现肝内血管形成增多，Child、MELD评分改善，术后34周未因为肝硬化而住院治疗。Higashiyama等［30］的相关研究证实自体干细胞移植可以改善肝功能，延缓或阻止肝纤维化的发生，降低并发症发生。Pai等［31］采用自体干细胞移植治疗9例肝硬化患者也取得相似的疗效。

3.2.3 静脉输入:将分离好的干细胞稀释于50～100 mL生理盐水中，经静脉缓慢滴入体内。干细胞具有归巢特性，在有损伤的部位会高浓度聚集，理论上入肝的干细胞数量相对会少一些，目前此途径较少用，只有其他方式不适合或患者要求时可选用。

综上所述，干细胞移植治疗肝硬化作为一种新的治疗手段，已应用于临床，也引起了研究热潮。不论是自体骨髓干细胞还是脐血干细胞，其来源充足，容易获得，增殖能力强，可定向分化，移植后排斥反应低，干细胞移植技术成熟，操作相对简单，安全性高，风险小，数日可出院，价格低廉，值得临床推广。但其作用机制及移植方式的选择还有待进一步深入研究。

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Advances in stem cells in the treatment of cirrhosis of the liver

ZHOU Xin-ren，WANG Fang
(Department of Infection，Lanzhou Military Region General Hospital，Lanzhou730070，China)

［Abstract］Patients with liver cirrhosis caused by various causes serious impact on the life and health，it is lack of effective treatment methods.In recent years，stem cell transplantation in the treatment of end -stage liver disease has become a new treatment method，the relatively simple technology process，the preparation of the stem cells by choosing a good way of transplantation to the patients in the liver，and differentiate into more healthy liver cells，so as to improve liver function.This article namely summarize the clinical transplantation treatment cirrhosis of the liver stem cells and their progress.

［Key words］stem cells;liver cirrhosis;progress

R575.2

A

1671-7295(2013)05-0490-06

周新人，王方.干细胞治疗肝硬化进展［J］.大连医科大学学报，2013，35(5):490-495.

10.11724/jdmu.2013.05.21

甘肃自然科学基金项目(6ZS026-A05-081)

周新人 (1975-)，男，甘肃兰州人，主治医师。E-mail:grkzxr@sohu.com

2013-05-11;

2013-09-04)