匹伐他汀多效性作用及临床评价

陆人杰，唐风雷，王燕龙，朱珊梅，徐军英，蒋星，仲春雷，蒋静 （．常州市第三人民医院 药事科，江苏 常州3000；．北京大学第一医院 临床药理研究所，北京00034）

匹伐他汀是新型3－羟－3－甲基戊二酰辅酶 A（HMGCoA）还原酶抑制剂，用于治疗原发性高脂血症和混合型血脂紊乱。该药通过阻断HMG－CoA转化成甲羟戊酸，降低肝细胞内胆固醇的含量，增强低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇（TC）浓度。因此，匹伐他汀的多效性作用对降低心血管疾病发病率和死亡率至关重要。

1 结构与作用

他汀类药物结构中的侧链部分与HMG－CoA结构相似，与HMG－CoA还原酶产生竞争性结合而抑制其活性。以环丙基为侧链的匹伐他汀的药理活性优于其他他汀类药物，体外研究显示匹伐他汀与HMG－CoA还原酶的亲和力分别是辛伐他汀的1．6倍、普伐他汀的3．5倍，而抑制 HMG－CoA还原酶的能力是辛伐他汀的2．4倍、普伐他汀的6．8倍。与阿托伐他汀和辛伐他汀比较，匹伐他汀能显著增加LDL受体mRNA的表达，增强LDL受体的结合力，匹伐他汀2～4 mg·d－1与阿托伐他汀10～20 mg·d－1对降低低密度脂蛋白－胆固醇（LDL－C）效果相似，该药降低LDL－C水平所需的剂量低于其他他汀类药物［1］。

2 药动学

匹伐他汀口服吸收生物利用度为80%，蛋白结合率96%，吸收快（tmax为0．5～0．8 h），作用持久（t1／2为11 h）。匹伐他汀及其内酯的Cmax和AUC与剂量（0．5～8 mg）成正比，为线性药动学，连续给药7 d，Cmin增加1．7倍，但半衰期（t1／2为11 h）不变。分别给予严重肾功能不全未血液透析的患者和健康患者单剂量匹伐他汀4 mg并进行比较，匹伐他汀AUC0－∞几何平均比值为1．36，Cmax比值为1．18［2］。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢，氟伐他汀和瑞舒伐他汀经过CYP2C9代谢，匹伐他汀的环丙基使本品避免经过CYP3A4代谢，只有极少部分经过CYP2C9代谢。绝大多数的有效成分以原型随胆汁排出，在小肠再吸收进入肝肠循环，不足5%的匹伐他汀经尿液排出。SLCO1B1基因编码OATP1B1，肝脏经转运多肽OATP1B1摄取匹伐他汀。OATP1B1＊15基因型能降低肝细胞摄取普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，而NTCP＊2基因型能减少转运阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，但不减少匹伐他汀的转运。匹伐他汀特有的代谢方式有助于增加生物利用度、延长药物作用时间和减少药物－食物、药物－药物相互作用。

3 多效性

动脉粥样硬化是脂代谢紊乱、脂蛋白氧化、血流量改变、血管内皮功能障碍、血管炎症反应、血小板活化及聚集等相互作用的结果。血管内皮细胞调节血管稳态，内皮功能紊乱是动脉粥样硬化早期标记物。一氧化氮（NO）调节和维持血管功能，抑制动脉粥样硬化LDL氧化。高脂血症还与内皮功能紊乱、炎症细胞迁移和长期炎症反应有关。内皮损伤也会促进血小板活化与聚集，形成血栓。除此之外，减少蛋白质异戊二烯化对动脉粥样硬化发展也有多重作用。匹伐他汀在改善内皮功能、减少单核细胞活化和迁移、抑制单核－内皮细胞黏附、减少泡沫细胞形成和胆固醇积累、改善斑块稳定性、抑制血栓形成、降低炎症标记物水平和减少氧化反应等方面降低心血管疾病的风险。

3．1 改善内皮功能 内皮功能紊乱常见于高胆固醇血症、冠状动脉病变和2型糖尿病患者，以内皮源性一氧化氮（eNO）水平降低和内皮素－1（ET－1）水平增高为特征。匹伐他汀通过蛋白激酶B（PKB）途径增加eNOS表达［3］，促进eNOS生成，增加内皮细胞的迁移和增殖。匹伐他汀增加eNOS－3相关mRNA的表达并降低ET－1相关mRNA的表达。此外，匹伐他汀还通过Notch－1介导血管新生，诱导内皮ephrinB2表达。

吸烟导致内皮功能障碍，是心血管疾病的主要危险因素之一。吸烟患者经匹伐他汀治疗后，血流介导的内皮依赖性血管舒张功能改善，表明该药通过抗氧化作用保护内皮细胞［4］。总之，匹伐他汀可能增强血管舒张以及抑制血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞－白细胞的相互作用，从而改善内皮功能。

3．2 稳定斑块 他汀类药物能显著降低急性冠脉综合征（ACS）患者心血管事件的再次发病率。给渡边可遗传高脂血症（WHHL）兔给予匹伐他汀0．5 mg·kg－1连续治疗16周发现，匹伐他汀有效改善冠状动脉斑块［5］。匹伐他汀降低血脂水平、减少主动脉病变面积39%、减少主动脉斑块中的巨噬细胞阳性面积39%、增加胶原蛋白和α平滑肌肌动蛋白（α－SMA）面积分别为66%和92%、增加血小板α－SMA平均厚度97%、降低脆弱性指数76%。此外，还包括单核细胞趋化蛋白－1阳性面积减少39%、基质金属蛋白酶－3减少41%、基质金属蛋白酶－9减少52%。尽管研究尚未确定匹伐他汀能否减少人类心血管病风险，但在ACS治疗过程中，匹伐他汀能减少ACS患者17%斑块体积［6］。

高血脂患者经匹伐他汀治疗6个月后血浆脂联素水平显着增加，该药对高血脂患者的抗动脉粥样硬化作用可能依赖脂联素水平［7］。匹伐他汀可能通过增加脂联素浓度降低血小板活化标志物、细胞黏附分子和趋化因子 MCP－1［8－9］，该药还通过抑制Rho家族G蛋白诱导内皮细胞血栓调节蛋白表达，抑制血栓形成。此外，匹伐他汀降低血小板组织因子或凝血因子Ⅲ以及纤溶酶原激活物抑制剂－1的表达，增加组织型纤溶酶原激活剂的表达，从而促进纤维蛋白溶解和降低血栓形成。简而言之，匹伐他汀通过改善易损斑块的组成和稳定性从而降低发生冠脉事件的风险。

3．3 减少炎症反应和免疫调节 通常他汀类药物能减少T－细胞的激活和募集，减少炎性细胞因子和趋化因子的表达，衰减T细胞和淋巴细胞CD40的表达，抑制平滑肌细胞的增殖。体外研究表明，炎症水平的高低决定破损血管新生内膜厚度的严重程度，从而决定是否在支架置入术后会发生再狭窄。支架置入术前7 d直到术后3 d或28 d给予匹伐他汀抑制破损冠状动脉的早期炎症反应，炎性细胞浸润明显减少。第28天，血管内超声检查和病理组织学评估表明，与安慰剂相比，匹伐他汀治疗能明显减少支架置入术位置的新生内膜面积［10］。结果显示，支架置入术后匹伐他汀通过减少炎症反应抑制血管内膜增生。通过研究他汀类药物对脂多糖刺激的人支气管内皮细胞（BEAS－2B）产生的炎性因子的作用发现［11］，匹伐他汀和和普伐他汀显著抑制IL－6和IL－8的mRNA表达和BEAS－2B蛋白质分泌。匹伐他汀培养的BEAS－2B细胞中RhoA明显低于其他未给予他汀类药物的细胞。结果表明，他汀类药物肺部抗炎作用是通过抑制甲羟戊酸级联反应以及RhoA活化，减少支气管内皮细胞炎性因子产生。

匹伐他汀通过下调趋化因子受体CCR2和CCR5抑制单核细胞增殖，抑制溶血磷脂酸诱导的主动脉平滑肌细胞增殖和MCP－1表达。评价和比较阿托伐他汀和匹伐他汀对小鼠模型炎症反应与老年斑（SPs）的作用［12］，发现对两药敏感程度为 MCP－1＞Iba－1＞TNF－α＞SPs。对于视网膜神经节细胞，匹伐他汀抑制N－甲基－D－天冬氨酸诱导的白细胞募集和上调内皮细胞黏附分子［13］。在脑动脉瘤的大鼠模型中，匹伐他汀降低核因子（NF）－κB和其他促炎症介质的表达，均与延缓动脉瘤发展有关［14］。正五聚蛋白（PTX3）是一种血管炎症的新标志物，主要由颗粒性白细胞、脂肪细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等合成。PTX3参与免疫防御、动脉粥样硬化、细胞凋亡和血管再生的调节。匹伐他汀能明显抑制内皮细胞PTX3基因表达［15］，高胆固醇血症患者在匹伐他汀治疗后PTX－3的血浆浓度降低［16］。该药还可能受肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF－1）调节，包括CRF信号、内源性CRF受体激动剂、尿皮质醇及其相关多肽等机制。

在免疫调节方面，匹伐他汀抑制干扰素－α和TNF－α生成，对介导干扰素反应的多个信号传导途径均有抑制作用。低度慢性炎症用超敏C反应蛋白（hsCRP）测量，hsCRP水平升高是ACS的高发因素。使用他汀类药物能显著降低hsCRP水平。在日本，匹伐他汀（1～2 mg，qd）治疗高胆固醇血症患者（58%患者伴有2型糖尿病）12个月，血清hsCRP水平降低34．8%。Motomura等［17］报道，hsCRP基线中位数水平为0．49 mg·L－1的2型糖尿病患者经匹伐他汀（2 mg，qd）治疗6个月降至0．37 mg·L－1。因此，匹伐他汀能减少促炎反应和调节免疫。

3．4 抗氧化应激 泡沫细胞积累氧化型LDL（OX－LDL）是形成动脉粥样硬化斑块的基础。匹伐他汀通过下调B类清道夫受体CD36的表达抑制巨噬细胞摄取OX－LDL，减少高胆固醇血症患者的凝集素样氧化型LDL受体－1（LOX－1），与LDL－C降低无关［18］。HDL微粒通过人血清氧磷酶－1（PON－1）作用能避免LDL被氧化，PON－1活性下降使OX－LDL增多可通过增加内皮细胞黏附分子的表达来启动血管内皮细胞的损伤机制。为了研究体外他汀类药物对PON－1水平的影响，用报告基因试验检测人肝癌HepG2细胞和人胚肾293细胞（HEK293）的PON－1转录发现［19］，匹伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均显著增加PON－1启动子活性。但是，匹伐他汀介导的反式激活被甲羟戊酸和法尼基焦磷酸（FPP）终止。法尼基转移酶抑制剂增强PON－1启动子的活性，而香叶酰香叶基转移酶抑制剂无此作用。PON－1基因的转录依靠Sp1［20］。匹伐他汀介导的PON－1反式激活被光神霉素（Sp1抑制剂）终止，说明匹伐他汀通过FPP途径活化PON－1的转录。增加PON－1活性可以减少动脉粥样斑块和OXLDL。

氧化应激是糖尿病关键的致病因素之一，糖尿病患者常HDL功能障碍，抗炎、抗氧化和胆固醇流出机制受损。2型糖尿病患者经匹伐他汀治疗后氧化应激减少、心－踝血管指数降低［21］。对于心脏作用方面，匹伐他汀有诱导心肌血管生成，降低心肌纤维化和氧化应激，增加心脏血管生成素－1表达，显著抑制左心室肥厚向心力衰竭发展［22］。因此，匹伐他汀能通过抗氧化发挥抗动脉粥样硬化，维持心血管正常功能。

4 安全性

他汀类药物与经CYP同工酶代谢的其他药物联用时，他汀类药物清除率降低，肌肉毒性增加［23］。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢，与米贝地尔或吉非贝齐等药物联用时增加患者严重不良事件发生率。主要经CYP2C9代谢的氟伐他汀、舒伐他汀与双氯芬酸、苯妥英可发生相互作用。匹伐他汀极少经CYP同工酶代谢，与其他药物相互作用少，患者发生严重不良事件的风险低。临床主要不良反应包括背痛、便秘、腹泻、肌痛和骨端痛等，实验室检测异常主要包括肌酸磷酸激酶、转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素和血糖水平出现升高［24］。所有他汀类药物给药剂量过高或与其他药物合用时都有可能发生不良反应，对2万多名匹伐他汀治疗的患者进行2年前瞻性研究没有发现意外的不良事件［26］，证明其确有长期安全性和耐受性［25－27］。

5 临床疗效

5．1 单纯性高胆固醇血症患者 研究表明［28］，对于治疗251名日本高胆固醇血症患者（TC＞220 mg·dL－1），匹伐他汀疗效与阿托伐他汀相似。匹伐他汀和阿托伐他汀治疗12周后，非高密度脂蛋白胆固醇（non－HDL－C）分别降低39．0%和40．3%。匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL－C、TC及TG分别 为42．6% 和44．1%、29．7% 和31．1% 以 及17．3% 和10．7%，两药无显著差异。相比于阿托伐他汀，匹伐他汀治疗12周HDL－C增加显著。

评价匹伐他汀治疗高胆固醇血症中国患者的安全性和有效性发现［29］，匹伐他汀治疗12周后，之前未有治疗的患者TC和LDL－C分别降低24．6%和31．0%，患者（HDL－C＜1．04 mmol·L－1）HDL－C增加60．1%，患者（TG＞1．70 mmol·L－1）TG降低22．5%。匹伐他汀治疗高胆固醇血症的中国患者安全、有效。

5．2 高胆固醇血症伴代谢异常 对于治疗53名代谢综合征患者，与基线相比，匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL－C分别为45．8%和39．1%。匹伐他汀和阿托伐他汀降低TG和HDL－C之间没有显著性差异，而匹伐他汀降低TG25．2%和升高HDL－C6．7%，与基线相比差异显著。对于腰围、体质量或体重指数（BMI）增加的患者，阿托伐他汀降低non－HDL－C效果明显，而对于无论肥胖与否的患者匹伐他汀都始终能保证药效［29］。因此，匹伐他汀可能是治疗高胆固醇血症伴代谢综合征或糖尿病患者的理想选择，恰恰这些患者肥胖发生率较高和HDL－C水平可能较低。

与阿托伐他汀相比，匹伐他汀升高HDL－C的优势在于匹伐他汀对高低密度脂蛋白血症伴葡萄糖不耐受患者HDLC水平的影响。207名葡萄糖不耐受的日本患者（LDL－C≥140 mg·dL－1）服用匹伐他汀与阿托伐他汀比较，患者平均年龄63岁，男性占38%，两组平均LDL－C、空腹血糖或糖化血红蛋白无显著差异。52周后，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀显著增加HDL－C和载脂蛋白A1（apo A1）水平。与匹伐他汀相比，阿托伐他汀显著降低 LDL－C、non－HDL－C、apo B、apo E水平，而两药与基线相比均有差异显著。

进一步研究证实［5］，匹伐他汀显著降低178名日本高胆固醇血症患者 LDL－C和脂蛋白残粒（RLP－C）水平，其中58%患者患有2型糖尿病。患者（TG＞50 mg·dL－1）TG降低15．9%，普通患者 HDL－C增加5．9%，患者（HDL－C＜40 mg·dL－1）HDL－C增加22．4%。未发现严重不良反应，糖尿病患者糖化血红蛋白也未有明显变化。Ⅳ期临床研究表明，匹伐他汀有很好的安全性和疗效，能改善高胆固醇血症患者血脂，特别是升高HDL－C水平。与阿托伐他汀相比，匹伐他汀对伴有肥胖患者或低HDL－C患者有疗效优势。

5．3 其他临床应用 比较匹伐他汀和普伐他汀对2型糖尿病肾病患者肾功能的影响发现［30］，匹伐他汀比普伐他汀能更加明显地降低大量白蛋白尿患者的尿白蛋白与肌酐比值，对于微量白蛋白尿患者两药差异不大，两药对肾小球滤过率的改变无显著差异。结果表明，匹伐他汀比普伐他汀能更加有效地减少伴有早期糖尿病肾病的2型糖尿病患者的蛋白尿。除此之外，谷丙转氨酶（ALT）持续增高的患者经匹伐他汀治疗12周后ALT明显降低［31］。

匹伐他汀有改善内皮功能、稳定斑块、减少炎症反应、调节免疫和抗氧化应激等多效性作用，通过降低LDL－C、TC和TG减少心血管疾病的发病率和死亡率。同时，匹伐他汀安全性和耐受性良好，是高胆固醇血症和伴有肥胖、HDL－C低下的患者理想治疗药物。

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