2-氯-6-氟苯胺的合成研究

吴 浩，汤晓峰，孙崇鲁

（浙江医药高等专科学校，浙江宁波315000）

氯美昔布（Lumiracoxib COX-189，prexige）是新一高选择性的COX-2抑制剂。氯美昔布作为骨关节炎、类风湿性关节炎、锐痛和痛经及缓解多种发热和各种疼痛的长期治疗药物[1，2]，具有广阔的市场前景。2-氯-6-氟苯胺是新型药物氯美昔布的合成中间体，毒副作用较小，是一种优良的药物中间体。本文在综合文献[3，4]资料的基础上，作出合理改进和优化，以邻氟苯胺为原料，经过乙酰化、磺酰化、氨解、脱乙酰基、氯取代，脱磺酰胺基得到氯美昔布中间体2-氯-6-氟苯胺。该方法所用各步原料易得，反应条件温和，操作方便，收率高，以邻氟苯胺计总收率可达29.8%，所得产品纯度高，成本低，适合于工业化生产。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

DHG-9123A型电热恒温鼓风干燥箱（上海精宏试验设备有限公司）；85-2型恒温磁力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂）；JEOLFX-90Q核磁共振仪（美国瓦立安公司）；旋转蒸发器RE-52AA（上海亚荣生化仪器厂）；FTIR-8400型傅立叶红外光谱仪（日本津岛红外公司）；WRS-IA数字熔点仪（上海物理光学仪器厂生产）；TD调温万用电炉（河南巩义市英峪豫华仪器厂）。

邻氟苯胺，乙酸酐，浓H2SO4，浓HCl，NaOH，NaHSO4，NaAc，氯磺酸，乙酸乙酯，无水乙醇，二氯甲烷，氯仿等，以上所用试剂均为分析纯。

1.2 实验操作

1.2.1 邻氟乙酰苯胺的制备[4，5]称取5.7g邻氟苯胺于100mL三口烧瓶中，加入6.55g乙酸酐，加热回流。反应结束后将反应液倒入冰水中，冷却结晶，抽滤，烘干，烘干时间约1d，保证足够干燥，待下步反应使用，收率84.6%。mp：77.0~77.4℃。1H NMR（DMSO）：δ=8.41（1H，CONH）；7.50（1H，苯环2位H）；7.20（3H，苯环3位,4位和5位H）；2.19（3H，CH3）。

1.2.2 3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的制备[6]将制得的粗邻氟乙酰苯胺10.7g置于100mL带有NaOH尾气吸收装置的三口烧瓶中，冰浴冷却到0℃，边搅拌边滴加氯磺酸。滴加完毕，油浴取代冰浴，在70℃下搅拌反应，待反应结束后停止加热，静置冷却，倒入有碎冰块的200mL烧杯中，并不断搅拌，产物粘性很大，部分粘在烧杯壁和玻璃棒上。抽滤，用少量冰水洗涤，制得的3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯可直接用于下一步反应。

1.2.3 3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺的制备 将上步制得的3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯粗产品移入50mL烧杯中，在通风橱内，搅拌下慢慢加入25m L浓氨水,粘稠物溶解，加完后继续搅拌10min,再在70℃水浴中加热搅拌45min以除去多余的氨。然后向烧杯中加入少许5%的盐酸溶液，产物从悬浮液中沉淀出来，经抽滤、冷水洗涤、风干，得粗品3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺，可用水或乙醇水混合物进行重结晶。两步反应总收率47.5%，Mp201.0-203.5℃。1HNMR（DMSO）：δ=10.03（1H，CONH）；8.20（1H，苯环5位H）；7.64（1H，苯环2位H）；7.61（1H，苯环6位H）；7.41（2H，SO2NH2）；2.13（3H，CH3）。

1.2.4 3-氟-4-氨基苯磺酰胺的制备 将3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺粗品放入100mL三口烧瓶中，加入30mL 20%的盐酸，装上回流冷凝管，小火加热回流约45min，真空蒸发至初始体积的1/3，冷却，在搅拌下加入NaOH溶液至pH值为7-8，再滴加盐酸调节pH值约等于4，固体析出，抽滤，水洗，抽干，得3-氟-4-氨基苯磺酰胺粗产品。产物用水重结晶，活性炭脱色。收率94.7%Mp176.9-177.6℃。1HNMR（DMSO）：δ=7.37（1H，苯环2位H）；7.33（1H，苯环6位H）；7.07（2H，SO2NH2）；6.80（1H，苯环5位H）；5.89（2H，NH2）。

1.2.5 3-氟-4-氨基-5-氯苯磺酰胺的制备[7]将2.3g 3-氟-4-氨基苯磺酰胺溶解在20m L 20%的盐酸中，加热到50℃，加入30%双氧水1mL。在50℃下搅拌5min，然后慢慢加热到80℃，并保持在此温度下反应1h，冷却沉淀析出，冷水洗涤，晾干。87.9%mp 174.2~174.9℃。1HNMR（DMSO）：δ=7.62（1H，苯环6位H）；7.53（1H，苯环2位H）；7.34（2H，SO2NH2）；6.25（2H，NH2）。

1.2.6 2-氯-6-氟苯胺的制备 将上步得到的3-氟-4-氨基-5-氯苯磺酰胺加到70%的硫酸溶液中，加热使反应混合物温和地沸腾2~3h，然后把深色的混合物倒入100mL三口烧瓶中，进行水蒸汽蒸馏，从馏出液中分出固体，干燥即得产品，收率89.1%，Mp 36.2~38.9℃。

2 结果与讨论

2.1 邻氟乙酰苯胺的制备

2.1.1 物料配比对产率的影响 固定反应时间为1h，在回流条件下，只改变邻氟苯胺与乙酸酐的物质的量的比，结果见表1。

表1 邻氟苯胺与乙酸酐的摩尔比（物料配比）对产率的影响Tab.1 Effect of themolar ratio of 2-fluorobenzenamine aniline and acetic anhydride on yield

从表1中可以看出，随着邻氟苯胺与乙酸酐的物质的量的比增加，反应产率增加，但当物质量比超过1∶1.25以后，反应收率反而下降。所以反应最佳料液比为邻氟苯胺：乙酸酐=1∶1.25（摩尔比）。2.1.2 反应时间对乙酰化收率的影响 固定邻氟苯胺与乙酸酐的物质的量比为1∶1.25，在回流条件下，只改变反应时间，结果见表2。

表2 反应时间对乙酰化收率的影响Tab.2 Effectof reaction time on yield of Acetylation

随着反应的进行，时间的延长反应的收率增加，但是反应超过1h后，副反应明显增加，主产物收率明显减少，所以确定反应时间1h为宜。

综上所述，在制备邻氟乙酰苯胺的工艺条件研究中，我们确定最佳反应时间为1h，反应的最佳料液比为邻氟苯胺：乙酸酐=1∶1.25（摩尔比）。

2.2 3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的制备

2.2.1 物料配比对产率的影响 在3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的制备中，本文主要研究了邻氟乙酰苯胺与氯磺酸用量物质的量之比对应磺化产率影响，实验结果见表3。

表3 邻氟乙酰苯胺与氯磺酸的摩尔比（物料配比）对产率的影响Tab.3 Effect of themolar ratio of N-（2-fluorophenyl）acetamide and chlorosulfonic acid on yield

从表3中可以观察到，邻氟乙酰苯胺与氯磺酸的用量摩尔之比1∶4.5时产率最高达到67.3%，因此，选择作为最优的反应条件[8]。

3 结论

在制备邻氟乙酰苯胺的工艺条件研究中，我们确定最佳反应时间为1h，反应的最佳料液比为邻氟苯胺∶乙酸酐=1∶1.25（摩尔比）。在制备3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的实验中，本文得出邻氟乙酰苯胺与氯磺酸的最优用量摩尔之比在1∶4.5时产率最高，达到55%~60%。磺化反应温度控制在70~80℃之间，反应产率达到最大值。3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰胺从5%的盐酸悬浮液中沉淀出来。水解后调节溶液的pH值先至中性或弱碱性再调酸性pH值为4，而直接向溶液中加碱一步调到pH值等于4，不能得到沉淀。氯化试剂采用HCl/H2O2，所需反应物与双氧水的用量摩尔之比约为1∶1.1 ~1∶1.2，双氧水活性很大，用量要适当，否则可能导致碳化结果得不到或者很少的3-氟-4-氨基-5-氯苯磺酰胺固体。

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［2］邬瑞斌,陆涛.罗美昔布的合成研究［J］.药学进展,2007,37（4）: 573-575.

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