烧伤后血栓形成机制和治疗药物＊

李欣 综述 张庆富 审校

一般认为，血栓形成的三大原因是血管损伤、血液性质改变和血流动力学异常。烧伤早期，血液多为高凝状态，血流减慢、红细胞聚集、白细胞黏附及血小板聚集，导致血栓形成，引起循环血流动力学异常，重症患者可发生弥散性血管内凝血（DIC）及休克等。因此，烧伤后血栓形成的研究及防治有重要临床意义。本文综述近年来烧伤后血栓形成机制的研究进展及临床治疗药物。

1 烧伤后血栓形成机制

1.1 血液浓缩、血流减慢

烧伤早期的重要病理变化是毛细血管通透性增加。体液通过烧伤创面外渗，或渗入创面远隔组织和器官的组织间隙，使含有丰富蛋白质及电解质的体液大量丢失，导致有效循环血量下降。由于烧伤后丢失的体液以血浆为主，血细胞丢失相对较少，因而，烧伤后血液浓缩，血液黏度增加。实验证明，烧伤面积30%～60%犬的全血量在伤后2h下降至伤前的60%左右，血浆容量减少约55%，红细胞减少10%～30%。由此导致有效循环血量下降，血液浓缩，血流缓慢，造成血管内皮细胞（EC）缺氧、变性，胶原纤维暴露，启动凝血机制。血液浓缩的同时，血小板高度聚集，血流缓慢并形成涡流，更易于血栓形成。观察高压电烧伤后家兔肠黏膜微循环，发现其毛细血管内血流较前减慢，呈粒线流或粒流，随时间延长而进一步减慢为粒缓流；并且在烧伤后即刻发生红细胞轻度～中度聚集，1h后出现白色微血栓，数量随时间延长而逐渐增多［1］。因此，烧伤后血流变化可促进血栓形成。而烧伤后延迟复苏又会造成缺血再灌注，再灌注后快速恢复的血流使线粒体呼吸链产生的大量活性氧簇（ROS）进入机体组织和器官，导致机体再灌注损伤［2］。而且ROS可激活多种细胞黏附分子，使血细胞与血管内皮的黏附性增加、白细胞贴壁滚动、血小板黏附和聚集，均导致血栓形成［3］。

1.2 血管内皮细胞（VEC）损伤

研究表明，光滑的血管内皮使内皮下的促凝物质与血液中的凝血因子分离开来，同时VEC还分泌一氧化氮（NO）和前列腺素，抑制血小板聚集，扩张血管。烧伤后机体由于组织缺血缺氧、再灌注损伤、炎性反应、内毒素损伤、免疫损伤等［4］，使外周组织微血管，特别是微静脉和毛细血管更易受损，表现为基膜增厚、模糊、断裂，VEC 肿胀，线粒体和高尔基复合体消失或部分坏死脱落，内皮下细胞外基质暴露，直接引起血管炎，导致血栓形成。有人［5］观察到，烧伤后0.5h VEC发生肿胀，烧伤后4hVEC 可向血管腔伸出较长突起，烧伤后8hVEC形态改变进一步加重。Chen等［6］认为核因子-κB（NF-κB）信号通路是烧伤血清刺激下VEC 结构与功能紊乱的中心环节之一，Semple等［7］则认为血小板CD40L和内皮细胞CD40之间的交互作用可能是介导VEC 死亡的因素重要（可能通过FasL／Fas旁路的交互作用实现），另有研究［8］表明血小板自身能够直接诱导VEC 死亡。VEC 受损后表达组织因子（TF），启动凝血过程；同时释放血管性血友病因子（vWF），与血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）结合后，使血小板黏附于血管壁，继而发生聚集和释放反应，进一步加强血小板聚集［9］。可见VEC损伤为血栓形成提供了基础。

1.3 血小板功能异常

血小板是血栓形成的主要细胞成分，能促使炎症介质释放及介导白细胞黏附，在血栓形成过程中发挥核心作用。血小板在静息状态下表达血小板黏附受体GPIb／Ix／V，内皮损伤后该受体与vWF 结合，形成vWF-GPIb／Ix／V 复合物，使血小板活化。活化的血小板变形、伸展，覆盖内皮缺损部位，在凝血酶、ADP、血栓烷B2（TXB2）、肾上腺素及5-羟色胺（5-HT）的参与下，游离血小板也聚集到已经黏附的血小板处，聚集后的血小板进一步释放5-HT、TXB2、血小板活化因子（PAF）以及纤溶酶原激活物抑制剂-1等，引起血液高凝和微循环紊乱。血小板产生的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及ROS又引起VEC损伤和血管炎症反应［10］，也导致血栓形成。此外，烧伤后体内纤维黏连蛋白（FN）、溶血磷脂酸（LPA）等均能辅助血小板聚集，对血栓的形成及促进血栓稳固具有重要作用。与此同时，活化血小板表达的α颗粒膜蛋白140（GMP-140，即P选择素），可与白细胞特异黏附，使白细胞停留在血管破损处，加强血栓形成。李杨［11］对52例烧伤患者的研究不仅证明烧伤后P选择素水平显著增高（即血小板被激活），而且通过检测TXB2、β-血小板球蛋白（B-TG）、血小板第4因子（PF4）水平的升高进一步说明血小板激活及释放反应亢进。在烧伤早期由于形成血小板血栓的消耗，使得血小板计数显著下降，但特重烧伤患者血小板往往经短暂下降后又增高，且持续时间较长，容易导致深静脉血栓的形成［12］。

1.4 炎症因子释放

炎症和血栓形成之间存在密切关系［13］。烧伤后由多种炎症介质介导炎症反应，产生大量细胞因子及TF，激活外源性凝血系统，并引起血液中纤溶酶原激活抑制物（PAI）增加而抑制纤溶，导致纤维蛋白沉积和血栓形成。Croce等［14］认为，由参与凝血与炎症反应的物质组成凝血-炎症网络，这些物质在凝血和炎症过程中发挥不同作用，其中TF 最为关键，TNF-α、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8等炎症因子表达增多也与血栓形成关系密切，因为它们参与细胞活化以及凝血系统和补体系统的激活，其关联程度与烧伤严重程度成正比［15］。TNF-α可直接损伤血管，导致VEC 功能障碍。实验［16］证明，当血浆中TNF-α浓度升高时，血管壁上黏附的白细胞数量明显增加，微血管开放数明显减少，并诱导白细胞介素产生。TNF-α和IL-1之间存在着协同作用，即TNFα能诱导IL-1的产生和释放，同时IL-1也能刺激TNF-α的产生。IL-6刺激肝脏产生的纤溶酶原激活抵制物（PAI）与组织型纤溶酶原激活物（tPA）结合使后者失去活性，致纤溶功能低下；IL-6还可以诱导肝脏产生急性期蛋白如C-反应蛋白（CPR）和FIB，促进血小板聚集。与此同时，IL-8、CRP等可启动内外源性凝血途径，通过诱导白细胞与EC 黏附及膜磷脂翻转等作用促进凝血过程。另有研究［17］表明，烧伤后0.5hPAF即升高，并且作为级联放大网络的中心放大器，具有增强其它炎症因子功能的作用［17］。

1.5 凝血因子活性异常

高凝状态的发生与凝血系统功能异常有密切关系。烧伤后组织可释放大量TF 进入血液循环，激活Ⅶ因子和Ⅹa因子，触发外源性凝血，这是烧伤后形成高凝状态的主要原因。当合并有应激、缺氧、体液失调、炎症反应、休克等各种因素导致的VEC受损时，又能触发内源性凝血和血小板聚集。此外，抗凝血系统的相关蛋白［抗凝血酶（AT）、蛋白C（PC）等］明显下降，AT 减少，会引起凝血因子活性增强。严重热力烧伤导致的早期凝血级联反应，存在DIC 危险［18］。马玉等［19］研究结果显示，烧伤后血液呈现血栓前状态，表现为AT 抗原、AT 活性、PC活性、蛋白S活性降低，血小板表面P选择素表达升高，凝血因子活性明显增高。AT 中抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）是人体内重要的抗凝血物质，不仅对凝血酶有抑制作用，还对凝血因子、纤溶酶、凝血酶引起的血小板聚集等均有抑制作用，正常血浆中AT-Ⅲ承担总抗凝能力的50%～67%。在电烧伤早期可检出一过性AT-Ⅲ下降，高凝状态下，AT-Ⅲ缺乏或活性减弱，严重烧伤患者AT 消耗性缺乏，促进了血栓形成和脓毒症发生［20］。FIB是重要的凝血因子之一，张承飞等［21］发现，深度烧伤患者伤后1天，其血浆FIB水平值较对照组明显降低。而Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子活性，在烧伤后1周内变化不明显，1周后均有不同程度下降。

1.6 纤溶系统异常

烧伤后内源性和外源性凝血途径活化的同时，出现继发性纤溶亢进。纤溶系统的中心是纤溶酶，纤溶酶作用于FIB，导致纤维蛋白溶解，这一过程也受到PAI的调节［22］。纤溶系统也是重要的细胞外基质降解系统，能通过直接或间接的细胞外基质降解作用造成组织屏障破坏、病原体入侵、炎症细胞黏附迁移，还可以通过其它途径如信号传导、细胞毒性作用等参与炎症过程。烧伤后继发性纤溶亢进的发生机制尚不十分清楚。D-二聚体是FIB降解产物，也是体内继发性纤溶亢进的分子标记物，其水平增高反映体内纤溶亢进，故可作为血栓形成的明确标志，并可作为原发性和继发性纤溶的鉴别指标。刘丽等［23］研究显示，烧伤病人血浆D-二聚体明显升高，Maass等［15］的检测结果显示，大面积烧伤患者D-二聚体、纤溶酶原PLG 活性、PAI活性显著高于对照组，t-PA 活性显著低于对照组，再次表明烧伤后继发性纤溶亢进，导致了纤溶系统消耗增加，纤溶能力降低。

2 烧伤后血栓形成的治疗药物

2.1 改善微循环药物

部分中成药如丹参、虎杖、川芎、红花等具有改善全身微循环的作用。丹参可以优化一氧化氮／内皮素（NO／ET）的比例，降低NO／ET 合成量。虎杖可减轻动物烫伤后白细胞附壁，促进毛细血管开放数增多，抑制TNF升高。川芎嗪通过抑制磷酸二酯酶、抗血小板聚集及扩张小动脉，达到改善微循环，降低血栓发生率［24］。乌司他丁（UTI）能够抑制凝血酶、凝血因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅷa因子和血管舒缓素的释放，抑制纤溶系统激活，减少FIB 分解，有效增加凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）以及活化部分凝血活酶时间（APTT）延长程度，早期、大剂量和连续应用效果更佳。研究［25，26］证明，UTI可抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、脂蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶和水解酶活性，抑制溶酶体酶及多种炎症介质如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等的释放，控制炎症反应，清除氧自由基，改善机体循环状态。其它如辛伐他汀可显著降低血小板聚集率，己酮可可碱（PTX）可改善由于缺血再灌注引起的血流动力学改变，明显降低TNF-α和IL-6的表达，对炎症反应有抑制作用［27］，有效改善烧伤微循环。

2.2 抗血栓药物

主要包括抗凝剂和抗血小板药物。临床常用的抗凝剂有肝素、低分子肝素钙、华法林等，这些抗凝药物可防治凝血因子消耗，中止凝血过程发动，阻止微循环中微血栓形成，其中肝素可减少动静脉中的血流瘀滞时间。抗血小板药物如水杨酸类、噻吩吡啶类药物、腺苷二磷酸（ADP）受体抑制剂及血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂等具有抑制血小板黏附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成。此外，补充AT不仅有抗凝的功能，而且具有免疫调节效果，可以削弱T 细胞反应和炎症过程［28］。在烧伤后早期阶段应用AT 补充治疗可改变患者凝血系统功能，减轻器官衰竭程度以及降低患者死亡率［29］。还有研究发现，补充外源性ATⅢ可降低白细胞黏附，减少EC激活［30］。烧伤后血小板聚集的同时，还有血栓素生成过多，血栓素对血栓形成和血管痉挛均有重要作用，使用血栓素抑制剂可以改善和防治烧伤局部微循环紊乱，是一个值得重视的防治途径［31］。

2.3 抗胆碱药及前列腺素类药物

抗胆碱药主要有东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱等，能降低烧伤患者全血粘度，增强红细胞变形能力，降低红细胞聚集性，减轻血液高凝状态，同时能提高微血管自律运动振幅及频率，从而改善血液流态，加快流速及减少微血栓形成。前列环素、前列腺素E 可扩张血管，减小血流阻力，提高组织氧供和降低组织氧耗，显著提高组织及器官的血流灌注水平。

2.4 其它化学药物

动物实验表明，烧伤早期应用NO 可抑制血小板聚集、平滑肌细胞增殖及防止血栓形成；别嘌呤醇和环孢素A（CyA）能抑制烧伤区缺血及水肿的进展，减轻毛细血管损伤，伤后立即联合应用维生素B、E（α-生育酚）可提高伤后3h的血浆抗氧化能力，减少自由基介导的红细胞损伤，并抑制伤后红细胞聚集。三度烧伤大鼠伤后注射E-选择素和P-选择素单抗CY1747，能使肺和肝中中性粒细胞聚集减少；L-选择素单抗Dreg 200治疗烧伤兔，也能使伤后24h组织中白细胞聚集减少。无论应用L-选择素单抗，还是L-选择素配体硫甘脂治疗，烧伤后大鼠，其中性粒细胞与肺微血管EC间的黏附率均明显降低［32］。此外，沙立度胺可下调严重烧伤后大鼠血浆的IL-1和IL-6表达水平，减轻炎症反应［33］。TNF单抗在降低TNF的同时，可明显减少白细胞黏附。

3 结语

烧伤后血栓形成是一个复杂的病理过程，受很多因素影响，除以上分析的病理过程外，烧伤严重程度不同，对机体微循环及凝血系统的影响也不尽一致。在治疗方面除可应用一些药物减慢血栓形成的进度外，临床上的正确的医疗操作、护理等都对避免患者的血栓形成有重要意义。探讨烧伤后血栓成因及防治措施，有利于掌握烧伤患者病情变化，降低烧伤患者死亡率，提高烧伤救治水平。

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