子宫颈癌同步放化疗前瞻性随机对照研究

李魁秀，牛书怀，宋藏珠，房朝辉，樊晓妹，刘 红

（河北医科大学第四医院妇瘤科，河北石家庄050011）

·论 著·

子宫颈癌同步放化疗前瞻性随机对照研究

李魁秀，牛书怀，宋藏珠，房朝辉，樊晓妹，刘 红

（河北医科大学第四医院妇瘤科，河北石家庄050011）

目的观察子宫颈癌同步放化疗的临床疗效。方法将2007年7月—2008年12月159例子宫颈癌患者随机分成同步放化疗组与单纯放疗组，其中154例完成治疗。75例子宫颈癌患者采用外照射（B点总剂量50.4～52Gy）同时顺铂（cisplatin，DDP）加5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）（FP）方案化疗（DDP 70mg/m2，5-Fu 2 400mg/m2），并给予高剂量率腔内后装治疗（A点总剂量36～42Gy）。79例采用单纯放疗。2组均在放疗结束后1个月评价疗效。疗效较差者（部分缓解者）给予FP方案巩固化疗2～4个疗程。结果154例子宫颈癌患者总生存率为69.5％，单纯放疗组为65.8％，同步放化疗组73.3％，2组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。经单因素及多因素分析，只有近期疗效是影响预后的独立因素（P＜0.05）。同步放化疗组与单纯放疗组相比，Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降者较多（P＜0.05），但经及时治疗后均得以恢复。结论同步放化疗治疗中晚期宫颈癌没有提高生存率，不良反应较大，但可耐受，其确切疗效尚需全国范围内大宗病历前瞻性随机对照研究。

宫颈肿瘤；放射疗法；药物疗法；治疗结果

中晚期宫颈癌的治疗以放疗为主，放疗后仍有30％～40％患者治疗失败［1］，如何提高宫颈癌放疗的疗效是妇瘤专业研究的重点和热点。自1999年以来，有多项研究结果［2-5］表明，同步放化疗能显著提高宫颈癌患者放疗的疗效，降低死亡风险。但近些年来也有作者研究［6-8］表明宫颈癌同步放化疗没有提高宫颈癌疗效。因此，为观察中晚期宫颈癌同步放化疗的作用，本院自2007年7月—2008年12月对159例中晚期宫颈癌进行同步放化疗和单纯放疗随机对比研究，探讨同步放化疗的疗效及放化疗毒性反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：159例宫颈癌患者随机分为2组，同步放化组79例，单纯放疗组80例。年龄34～70岁，中位52岁，均经病理检查确诊为宫颈癌，其中鳞癌155例，腺癌4例，按国际妇产科联盟分期法确定临床分期ⅡB期82例、ⅢA期7例、ⅢB期70例。卡氏评分均＞70分。其中154例顺利完成治疗可评价疗效，同步放化组75例，单纯放疗组79例。2组患者年龄、分期、病理类型、鳞癌病理分级、病变分型、肿瘤大小等临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方式：所有患者均行体外放射加腔内后装治疗，同步放化疗组行顺铂（cisplatin，DDP）加5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）方案化疗2个周期。治疗期间每周行妇科、血常规检查，每月查肝肾功能，观察肿瘤退缩情况，记录不良反应并对症处理。治疗结束后门诊定期复查。

1.2.1 放射治疗：采用6-MV加速器体外放疗，X线模拟机下骨性标记确定，上界在L4～5，下界在闭孔或坐骨结节下缘，外界在真骨盆外1.0～1.5cm。射野大小，前后野一般为15～17cm×16～17cm。先盆腔前后两野对穿照射，5次/周，1.8～2.0Gy/次，骨盆中平面剂量28～30Gy后改为盆腔四野照射，B点总剂量50.4～52Gy，四野照射同时行192Ir高剂量率腔内后装治疗，A点总剂量36～42Gy，后装治疗当日不行盆腔外照射。如宫颈肿瘤直径＞4cm，行后装消瘤治疗1～2次，给予源旁10mm为参考点，剂量10 Gy/次，不计入A点总剂量。

1.2.2 化疗：放疗开始的同时行FP方案化疗。采用DDP 70mg/m2分3d静脉滴注，5-Fu 2 400mg/m2第1～4天静脉泵持续滴注，28d为1个周期，放疗期间共用2个周期；2组患者于治疗结束后依病情酌情继续FP化疗2～4个周期。

1.3 疗效评定：近期疗效参照WHO对实体瘤的评价标准。完全缓解为肿瘤完全消退，维持4周以上；部分缓解为肿瘤体积缩小≥50％，维持4周以上；无效为肿瘤体积缩小＜50％，维持4周以上；进展为肿瘤增大25％以上或有新病灶出现。所有病灶均在治疗结束1个月时评价近期疗效，以后定期门诊复查评价远期疗效。

1.4 随访：全部患者随访44个月以上，失访2例，随访率为98.7％。失防患者自失访之日按死亡计算。

1.5 统计学方法：应用SPSS13.0统计软件进行分析，计数资料以百分数表示，采用Kaplan-Meier法计算生存率，用Log-rank检验比较组间生存率。生存时间从治疗开始之日计算。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效：随访44个月以上，154例子宫颈癌患者总生存率为69.5％，同步放化疗组73.3％，单纯放疗组为65.8％，2组相比差异无统计学意义（χ2= 0.791，P＞0.05）。

2.2 临床分期与预后：Ⅱb期单纯放疗组生存率68.3％，同步放化组为77.5％，2组相比差异无统计学意义（χ2=0.638，P＞0.05）。Ⅲ期患者单纯放疗组为63.2％，同步放化疗组68.6％，2组相比差异无统计学意义（χ2=0.187，P＞0.05）。

2.3 肿瘤大小与预后：宫颈局部肿瘤≤4cm患者单纯放疗组生存率79.2％，同步放化组为83.3％，2组相比差异无统计学意义（χ2=0.123，P＞0.05）。宫颈局部肿瘤＞4cm患者单放组生存率为60.0％，同步放化疗组70.2％，2组相比差异无统计学意义（χ2=0.823，P＞0.05）。

2.4 近期疗效与预后：完全缓解患者单纯放疗组生存率75.6％，同步放化组为80.0％，2组相比差异无统计学意义（χ2=0.191，P＞0.05）。部分缓解患者单纯放疗组为55.3％，同步放化疗组63.3％，2组相比差异无统计学意义（χ2=0.238，P＞0.05）。

2.5 病理因素与预后：2组在病理类型（鳞状细胞癌和腺癌）、鳞癌病理分级（Ⅰ～Ⅲ）、病变分型（结

节型、菜花型、溃疡型）方面，单纯放疗组与同步放化疗组生存率相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 单、多因素分析临床病理因素与预后的关系：单因素分析154例子宫颈癌患者分期、肿瘤大小、病理类型、宫颈病变分型、近期疗效与预后的关系，近期疗效是影响预后的因素（χ2=8.116，P＜0.01）。多因素分析上述临床病理因素与154例子宫颈癌患者预后的关系，只有近期疗效是影响预后的独立因素（P＜0.05）。

2.7 放化疗毒性反应：2组患者治疗中都有食欲差、厌油腻、恶心、大便次数增多等胃肠道反应，同步放化疗组程度较重。同步放化疗组中Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降发生率为12.0％，单纯放疗组为1.27％，2组相比差异有统计学意义（P＜0.05），但经及时升白治疗后短期内均得以恢复。同步放疗组放射性直肠炎便血有4例，单纯放疗组有3例，2组放射性膀胱炎各有1例，2组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

外照射加腔内治疗是中晚期宫颈癌的经典治疗方法，但治疗后仍有患者盆腔肿瘤复发或远处转移播散。为提高宫颈癌局部控制率、减少盆腔复发及远处转移，近十几年来，国内外很多作者采用同步放化疗治疗宫颈癌，多数结果表明同步放化疗与单纯放疗相比可提高患者的生存率9％～18％［2-5］。同步放化疗能提高疗效的理论基础，化疗和放疗对不同周期的肿瘤细胞敏感性不同，同步放化疗较单一治疗作用范围更广；化疗可使肿瘤细胞的周期停滞在对放疗敏感的G2、M期，启动非增殖细胞进入增殖周期并对放疗敏感；化疗可以抑制放疗后肿瘤细胞的DNA修复过程，而放疗可提高肿瘤细胞对化疗敏感性，进一步缩小肿瘤体积；同步放化疗并不延长放疗的照射时间。董春莉等［4］探讨同步放化疗治疗136例中晚期宫颈癌的疗效，单纯放疗组1、3、5年生存率分别为80.9％、60.3％、50.0％，放化疗组1、3、5年生存率分别为88.2％、75.0％、66.2％（P＜0.05），认为局部晚期宫颈癌同步放化疗优于单纯放疗，能提高患者生存率，降低远处转移率。余健等［5］采用同步放化疗治疗100例中晚期宫颈癌患者，随机分为2组，单纯放疗组50例，同步放化疗组50例，同步放化疗组与单纯放疗组的5年生存率分别为64％、44％（P＜0.05），认为同步放化疗治疗中晚期宫颈癌，可提高近期疗效，改善生活质量，应作为中晚期宫颈癌的主要治疗手段。

但国内外也有少数学者［6-8］通过对局部晚期宫颈癌的同步放化疗研究后得出不同的结论。Pearcey等［6］报道加拿大国立癌症中心临床试验组进行的一项前瞻性随机期临床研究，259例子宫颈癌患者随机地分入单纯放疗组（盆腔外照射+腔内治疗）和同步放化疗组（顺铂40mg/m2，1次/周，放疗同单纯放疗组）；结果253例患者被评估，中位随访82个月，2组无进展生存率差异无统计学意义（P＞0.05），3年和5年总的生存率差异亦无统计学意义（分别为69％和66％与62％和58％，P＞0.05）；在这项试验中，同步放化疗患者并没有明显获益。Negi等［7］进行的一项随机对照试验亦有相似结果，102例宫颈癌ⅡA～ⅣA期患者，随机分成治疗组50例，对照组52例，2组均予60Co体外放疗，DT 45Gy/20次，腔内照射A点参考剂量25Gy，治疗组放疗第2～5天、放疗结束前5d分别予DDP 40mg/m2+5-Fu 500mg/m2化疗，中位随访期36个月，生存率及局部控制率均无明显差别。这2个试验均显示同时联合放疗对局部晚期宫颈癌的局部控制和生存率并没有显示出益处，所以作者认为要达到最佳的治疗效果应该更加注意放疗的细节。国内白萍等［8］总结158例宫颈癌患者单放和同步放化疗的疗效，结果全组5年生存率为66.3％，同步放化疗未能提高5年生存率。

本研究中，154例子宫颈癌患者均随访44个月以上，总生存率为69.5％，同步放化疗组73.3％，单纯放疗组为65.8％，2组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。同步放化疗没有明显提高宫颈癌患者生存率。分析2组疗效没有显著性差异的原因：①本文中化疗剂量小于国外，同步放化疗组的疗效较国外低，本文方案中，DDP 70mg/m2分3d静脉滴注，5-Fu 2 400mg/m2第1～4天静脉泵持续滴注，而国外方案中，DDP75mg/m2第1天静脉滴注，5-Fu 4 000mg/m2第1～4天静脉泵持续滴注［2］。②本文中宫颈癌放疗剂量大于国外，单纯放疗组疗效较国外好，本文中B点总剂量50～52Gy，A点总剂量36～42Gy，且有后装消瘤量，源旁10mm参考点10～20 Gy，不计入A点总剂量。国外B点总剂量约45Gy，A点总剂量25～30Gy［2］。并且本文中单纯放疗组和同步放化组在治疗后1个月复查时，若宫颈局部疗效不佳再给予DDP+5-Fu方案巩固化疗2～4个疗程，有可能提高单纯放疗组疗效。林贵山等［9］对宫颈癌治疗后患者随机分组进行巩固化疗，结果表明巩固化疗对提高生存率有益。宫颈癌同步放化疗能否提高远期疗效尚有待于在全国范围内积

累大量病例进一步进行前瞻性随机对照研究。

本文经单因素和多因素分析肿瘤分期、肿瘤大小、病理类型、宫颈病变分型、近期疗效与预后的关系，只有近期疗效是影响预后的独立因素。因此，对宫颈癌治疗结束时疗效不佳者可巩固治疗，以期望提高疗效。

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（本文编辑：刘斯静）

图1 支架植入后股动脉完全不通

图2 溶栓后再通

讨 论球囊扩张及支架植入术已成为治疗下肢动脉硬化闭塞症的重要方法，对于股动脉闭塞病变常需植入支架，以保持动脉的畅通［1-5］。在球囊扩张或植入支架术中，一旦发生并发症，后果往往严重，因为此类患者下肢动脉存在严重的狭窄或闭塞，常依靠侧支血管供血，一旦术中损伤这些重要的侧支，就会引起下肢严重的缺血，处理不及时会造成严重后果，甚至截肢。缺血30min，即可出现神经功能异常，完全缺血12～24h，将发生永久性功能丧失；肌肉缺血2～4h，即可出现功能改变，8～12h发生不可逆损伤［1］。本例术中由于急性血栓形成，将下肢的惟一一条股深动脉栓塞，使下肢处于完全缺血的状态，发生急性缺血后，采取了积极地溶栓治疗，经超声、血管造影证实，左股动脉再通，又造成缺血再灌注损伤，加重骨骼肌缺血，进而造成骨筋膜室综合征。

骨筋膜室综合征是由于骨筋膜室内的内容物增加或容积减少而使其内的肌肉和神经缺血，导致肌肉组织发生坏死、神经麻痹等一系列综合征［6］。缺血再灌注损伤和缺血后骨筋膜室综合征一般由急性缺血肢体发生再灌注所致，常见于取栓术、溶栓术及旁路手术后，其发生率为12％～21％［7］。在血管成形术中出现相对较少，但后果严重，应引起高度重视。从本例的介入治疗我们体会：①对于球囊扩张后血管造影未见明显血流的，应先置入溶栓导管进行溶栓后再二期植入支架，扩张后不通说明堵塞血管的并非动脉硬化斑块，而可能是陈旧的血栓，一期植入支架容易造成支架阻塞，溶栓后二期植入支架可避免支架急性闭塞，还可能减少支架植入的数量；②植入支架时要尽最大可能保留原有的侧支，减少急性缺血事件的发生机会，除非能保证植入支架后的血管畅通。

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（本文编辑：刘斯静）

PROSPECTIVE RANDOM IZIED CONTROLLED STUDY ON CONCURRENT
CHEMORADIOTHERAPY FOR CERVICAL CANCER

LIKuixiu，NIU Shuhuai，SONG Cangzhu，FANG Zhaohui，FAN Xiaomei，LIU Hong
（Department of Gynecologic Oncology，the Fourth Hospital of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050011，China）

Objective To evaluate the clinical effect of concurrent chemoradiotherapy for cervical cancer.MethodsRadiotherapy alone（RT）or concurrent chemoradiotherapy（CCRT）were randomly administered to 159 patientswith cervical cancer in the hospital between July 2007 to December 2008.A total of154 out of159 patients completed the planned treatment.Seventy-five patientswith CCRT received pelvic radiotherapy（point B 50.4-52Gy）with two regimens of cisplatin-based chemotherapy concurrently and high-dose rate brachytherapy（point A 36-42Gy），while 79 patients received radiotherapy alone.Cisplatin-based chemotherapy comprised cisplatin（70mg/m2）and 5-fluorouracil（2 400mg/m2），repeated every four weeks for two cycles.All patients were evaluated clinical response after onemonth.Patients with partial response（PR）were administered consolidation chemotherapy with cisplatin-based chemotherapy（FP）for 2-4 cycles.ResultsOverall survival rate of 154 cases was 69.5％.No significant difference in survival rateswas found between CCRT（73.3％）and RT（65.8％）（P＞0.05）.The Log-Rank test and Cox regression analysis indicated only clinical response in short term had significant effect on overall survival（P＜0.05）.More patients with grade 3-4 leukopenia in the group CCRT were found（P＜0.05），but toxicitiesweremanageable with supportive therapy.ConclusionThis study did not show the benefit to survival by adding concurrent FP chemotherapy to radical RT as given in this trial.Cisplatin-based CCRT was tolerated.Good clinical response revealed favorable correlation to survival.Further prospective randomized trials of comparing CCRT with RT should be

uterine cervical neoplasms；radiotherapy；drug therapy；treatment outcome

R737.33

A

1007-3205（2013）06-0653-04

2012-12-24；

2013-04-18

李魁秀（1963-），女，河北秦皇岛人，河北医科大学第四医院主任医师，医学硕士，从事妇科肿瘤诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.06.013

undertaken to confirm wethaer CCRT will improve survival for a large number of patients in China.