银杏叶提取物对轻度认知功能损害的影响

夏 迅 杭州市余杭区第五人民医院 杭州 310000

轻度认知功能损害（mild congnitive impairment，MCI）是介于正常老年与阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）的过渡状态，一般认为，临床前AD即表现为MCI，其神经影像及神经病理存在异常，并存在记忆或其他认知领域的损害[1]。深入研究MCI，对预防或推迟AD的发生有重要意义。银杏叶属银杏科植物，其含有的黄酮类成分和萜内酯的成分，具有抗氧化、抗自由基、改善脑部血液循环，增强记忆力等作用[2]。本研究采用银杏叶提取物对MCI患者进行干预治疗，以探讨其对MCI患者认知功能的影响。

1 临床资料

1.1 一般资料 2007年8月—2012年5月我院神经内科门诊及住院检查确诊为MCI的老年患者245例，采用随机数字表法分为治疗组123例，男61例，女 62例，年龄 51～74 岁，平均（64.1±7.1）岁；病程10～38 个月，平均（12.8±7.3）个月；教育程度：初中以上92例，小学27例，文盲4例；伴发疾病：高血压38例，糖尿病47例，冠心病19例。对照组122例，男62例，女 60例，年龄 52～76岁，平均（63.7±6.5）岁；病程8～37 个月，平均（12.3±7.6）个月；教育程度：初中以上95例，小学21例，文盲6例；伴发疾病：高血压41例，糖尿病49例，冠心病17例。两组性别、年龄、病程、教育程度、伴发病等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 MCI诊断参照美国精神病学协会（American Psychiatric Association，APA）出版的《精神疾病诊断与统计手册》第4版有关MCI的诊断标准。患者均行神经心理检查：简易精神状态量表（MMSE）得分均≥24分，日常生活活动量表（ADL）得分均≤26分。

1.3 排除标准 ①伴有对脑功能或认知功能产生影响的神经系统疾病、严重的内科疾病者；②有头部外伤史者；③抑郁、焦虑、精神分裂症等精神病史患者；④听力、视力严重障碍等；⑤服用影响认知功能的药物者。

2 方法

2.1 治疗方法 两组均予基础治疗，药物治疗包括口服美多巴（左旋多巴制剂）、尼莫地平，其他包括一般健康教育、适度运动、肢体运动、营养支持等，降压（血压控制目标＜140/90mmHg，并尽量将血压降至＜130/85mmHg）、降糖（血糖控制在空腹血糖≤7.0mmol/L，餐后2h血糖≤10mmol/L），及抗血小板治疗（阿司匹林或氯吡格雷）。治疗组在此基础上予银杏叶提取物（商品名：达纳康，每片40mg），1次40mg，1天3次，口服，连续服用1年。对照组不予改善智能药物。

2.2 观察指标 患者均于治疗前、治疗6个月及1年后进行认知功能检测。包括简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）积分、画钟试验（clock drawing task，CDT）。治疗前后检测红细胞乙酰胆碱（RBC-Ach）及红细胞乙酰胆碱酯酶（RBCAchE）活性（分别采用碱性羟胺比色法及羟胺三氯化铁比色法，试剂由北京北方生物技术研究所提供）。

2.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件，进行方差分析、卡方检验、t检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组治疗前后认知功能比较 治疗前两组MMSE、CDT积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月后及1年，治疗组MMSE及CDT积分均显著高于同期对照组（P均＜0.01）。治疗组治疗6个月后及1年MMSE及CDT积分均显著高于治疗前，差异有统计学意义（P均＜0.01）。对照组治疗后6个月及1年MMSE、CDT积分与治疗前比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）。见表 1。

表1 两组各时间点MMSE、CDT积分比较（x±s） 分

3.2 两组RBC-Ach含量及RBC-AchE活性比较治疗前两组RBC-Ach含量及RBC-AchE活性比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗1年后治疗组RBCAch含量明显提高，RBC-AchE活性降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P均＜0.01）；对照组治疗后两项指标无明显变化，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），见表 2。

表2 两组红细胞Ach含量、AchE活性比较（x±s）

3.3 两组AD发病比较 1年后治疗组AD发病4例（3.25%），对照组AD发病13例（10.65%），治疗组AD发病率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.199，P＜0.01）。

3.4 不良反应及安全性 两组均未发现严重不良反应；治疗前后血、尿常规及生化指标未见明显异常。

4 讨 论

MCI患者日常生活能力并无显著下降，多表现为记忆或认知的轻度功能障碍，其临床表现并不足以诊断为痴呆，但随着病情的加重，可逐渐发展为AD，也可发生其他类型痴呆如血管性痴呆、路易小体痴呆等。研究证实，每年5%～15%MCI患者发展成为痴呆，远高于同龄正常老年人1%～2%的发生率[3]。MCI患者与早期AD相似，即主要表现为记忆、语言、视觉空间和执行能力等方面的损害。75%的MCI患者在影像学上可发现不同程度的海马萎缩，海马萎缩的程度越大则发展成为AD可能性越高。分子遗传学研究也发现，MCI与AD均与ApoE基因有关。AD发生机制与MCI密切相关，MCI是AD最适宜的预防阶段[4]。

MCI早期最突出的神经心理学表现为言语性情节记忆障碍。研究发现，第一年MCI患者即表现出言语性情节记忆的快速衰减，随后第二年其言语性情节记忆将进一步衰退，其非言语性情节记忆也将逐渐出现明显幅度的衰退。因此言语性情节记忆功能障碍对AD的早期诊断有重要意义，其严重程度也是预测MCI发展为AD的有效指标。随着MCI病情发展，其视觉性情节记忆也逐渐出现障碍，并渐累及语义记忆如词语流畅性和命名及其他认知领域[5]。本研究中，我们运用了不同的神经心理测验方法来检查不同领域的认知功能：包括MMSE积分、画钟试验（clock drawing task，CDT）等。MMSE 是国际上公认的认知缺失筛查工具之一，但其单独使用对MCI特异性较高，但敏感性偏低，也易受文化程度影响。CDT检查对MCI患者的认知功能可做比较全面评估，包括空间能力、计划性、视觉记忆和图像的重建能力、动作的计划性及执行功能、数字知识、抽象思维等；CDT的完成，需多个方面的认知功能共同参与[6]。

中医认为，人的情志跟心、脑、肾关系密切，心肾亏虚、脑髓不足是导致痴呆关键原因。中医将MCI归于“神病、健忘症”范畴，病因以“虚、瘀、痰”为主，痰浊滞于脑、清窍蒙蔽、神明失聪，脑脉不通。银杏叶Ginkogo biliba L是银杏科植物银杏秋季叶尚绿时采收干燥而成，性甘,味苦、涩、平，归心、肺经，有活血化瘀、止痛、平喘、敛肺之功效，主治冠心病、心绞痛、高脂血症等，对心脑血管疾病有良效。银杏叶是传统中药，但现代药物学研究证明，银杏叶提取物中主要成分黄酮类及银杏内酯类、萜类、生物碱等化合物，具有很强的药理活性[7]。万卫昌等[8]使用银杏叶片口服干预糖尿病患者时发现，银杏叶能有效降低糖尿病患者的纤维蛋白原水平，缩小颈动脉斑块。其药理活性包括抗氧化及自由基活性，改善脑部微循环，降低血液黏度，增加脑供血，对神经退行性疾病有明显改善作用[9-11]。程李健等[12]对老年髋关节置换术术前给予银杏叶口服治疗发现，其术后认知功能障碍发生率显著降低，术后1天、3天、7天时的MMSE评分较对照组显著升高。孟春阳等[13]发现，银杏叶对大鼠脊髓缺血再灌注损伤有明显的保护作用。

我们采用银杏叶提取物干预治疗MC，发现治疗6个月及1年后，MMSE及CDT积分均有显著升高（P均＜0.01），表明银杏叶提取物能够比较全面地改善MCI患者的认知功能。大脑学习记忆的主要通路为中枢胆碱能通路，Ach作为该通路重要神经递质，由AchE分解，进而通过Ach受体发挥重要生物学效益。AD、血管性痴呆等患者AchE活性均显著下降[14]。谢超敏等[15]研究发现，中药银杏叶片可改善老年痴呆症小鼠学习记忆能力，其效果与与西药吡拉西坦片（脑复康）相似，实验结果显示银杏叶提高了老年痴呆症小鼠脑组织中的超氧歧化酶活性，有效降低过氧化脂质的含量，促进乙酰胆碱的释放，增加脑内胆碱受体的密度。本组结果显示，银杏叶提取物治疗MCI患者1年，与对照组相比，其红细胞Ach水平显著升高，红细胞AchE活性明显下降，提示银杏叶可抑制红细胞膜AchE活性，提高脑内Ach的含量及活性，进而显著改善中枢胆碱能系统功能，可能是银杏叶提取物改善MCI患者认知功能的重要途径之一。

［1］ Albert MS，DeKosky ST，Dickson D，et al.The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease:recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease［J］.Alzheimers Dement，2011，7（3）：270-279.

［2］Lautenschlager NT，Ihl R，Müller WE.Ginkgo biloba extract EGb 761 in the context of current developments in the diagnosis and treatment of age-related cognitive decline and Alzheimer's disease:a research perspective［J］.Int Psycho-geriatr，2012，24（1）：46-50.

［3］Mattsson N，Zetterberg H，Hansson O，et al.CSF biomarkers and incipient Alzheimer disease in patients with mild cognitive impairment［J］.JAMA，2009，22，302 （4）：385-393.

［4］ Jack CR Jr，Lowe VJ，Weigand SD，et al.Serial PIB and MRI in normal,mild cognitive impairment and Alzheimer's disease：implications for sequence of pathological events in Alzheimer's disease［J］.Brain，2009，132（Pt 5）：1355-1365.

［5］Scheff SW，Price DA，Schmitt FA，et al.Synaptic loss in the inferior temporal gyrus in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease［J］.J Alzheimers Dis，2011，24（3）：547-557.

［6］ Umidi S，Trimarchi PD，Corsi M，et al.Clock drawing test（CDT） in the screening of mild cognitive impairment（MCI）［J］.Arch Gerontol Geriatr，2009，49（1）：227-229.

［7］ Pinto Mda S，Kwon YI，Apostolidis E，et al.Potential of Ginkgo biloba L. leaves in the management of hyperglycemia and hypertension using in vitro models［J］.Bioresour Technol，2009，100（24）：6599-6609.

［8］万卫昌，王志敏，王攀.银杏叶提取物对糖尿病患者颈动脉斑块以及纤维蛋白原的影响［J］.浙江中西医结合杂志，2010，20（11）：674-675.

［9］Roland PD，Nergrd CS.Ginkgo biloba—effect，adverse events and drug interaction［J］.Tidsskr Nor Laegeforen，2012，132（8）：956-959.

［10］ Haense C，Kalbe E，Herholz K,et al.Cholinergic system function and cognition in mild cognitive impairment［J］.Neurobiol Aging，2012，33（5）：867-877.

［11］Howland RH.Drug therapies for cognitive impairment and dementia［J］.JPsychosoc Nurs Ment Health Serv，2010，48（4）：11-14.

［12］程李健，严敏.银杏叶预先给药对髋关节置换术老年患者术后认知功能的影响［J］. 中华麻醉学，2011，31（7）：886-887.

［13］孟春阳，尹飞，郭丽，等.银杏叶对大鼠脊髓缺血再灌注损伤保护作用的实验研究［J］.中国实验诊断学，2010，14（6）：812-814.

［14］Rogers SL，Farlow MR，Doody RS，et al.A 24-week，double-blind，placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease［J］.Neurology，1998，50（1）：136-145.

［15］谢超敏，郑桂兰，钟志勇，等.中药银杏叶对老年痴呆症小鼠学习记忆能力的影响［J］.中国比较医学杂志，2010，20（9）：26-29.