顽固性高血压新疗法:激活动脉压力感受性反射

张丽丽，程 磊，苏定冯，刘爱军

(第二军医大学药理学教研室，上海 200433)

近50年来我国高血压患病率呈明显上升趋势，按2010年我国人口的数量与结构，目前我国约有2亿高血压患者，约占全球高血压总人数的1/5［1］。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第7次报告(JNC-7)指出血压与心血管事件危险的关系是连续的、一致的，且独立于其它危险因素;血压越高，发生心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和肾病的危险就越大［2］。

尽管随着医药事业的发展，治疗高血压的药物多种多样，但顽固性高血压依然约占高血压患病总人群的20% ～30%，是影响公众健康的一大难题。顽固性高血压定义为在最大耐受剂量下联合应用3种降压药(其中一种是利尿剂)仍不能将血压控制在18.7/12.0 kPa［慢性肾脏病和(或)糖尿病患者血压控制在17.3/10.7 kPa］以下。随着人口老龄化趋势的加重及肥胖、睡眠呼吸暂停及慢性肾脏病等疾病患病率的增加，顽固性高血压的患病率会继续增加，这将给社会带来沉重的经济负担［3］。因此，在强化常规治疗方案(如使用钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂以及利尿剂等)治疗的同时，依据血压调控的关键环节，探索新的强有力的治疗方案。

1 动脉压力感受性反射

动脉压力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)是心血管活动最重要的调节机制之一。正常情况下，当血压升高时，颈动脉窦和主动脉弓可以感受到血管的扩张，并将其转变为电信号沿窦神经和主动脉神经传入到延髓的孤束核、迷走神经背核和疑核等中枢，激活相关神经通路后，使得交感神经受抑制、迷走神经兴奋，进而使心率减慢、心缩力下降、心排出量减少、血管扩张、外周阻力降低，总体效应是血压下降。反之，当血压降低时，ABR可使血压升高［4］。当血压长期处于较高状态时(如高血压)，压力感受性反射功能下降，因此无法精确地对血压进行负调控，导致高血压持续性存在［5］。

2 压力感受性反射敏感性

ABR功能的强弱可以用压力感受性反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)来表示。近年来研究发现，BRS低下与心肌梗死、心力衰竭和脑卒中的预后不良有关。此外，第二军医大学药理学教研室经研究发现，BRS高低与动脉粥样硬化、高血压的器官损伤、心律失常、内毒素休克等的严重程度有关［4］。

现在，多家公司已经开发出无创测量血压以及BRS的仪器—无创血压连续监测仪，采用手指动脉压传感器同步检测血压和心率，通过机器自带的系统和相关软件可计算出相关的血液动力学参数，如收缩压、舒张压、BRS、每搏输出量、心率变异性等。同时，仪器还有多个输出端和输入端，可与其他仪器同步共享数据(例如，可共享心电图机的心电图数据，并与血压数据同步)［6］。

3 压力感受性反射激活疗法

基于上述反射机制，压力感受性反射激活疗法(baroreflex activation therpy，BAT)通过电刺激颈动脉窦压力感受器激活ABR，进而抑制心脏、血管和肾脏等的交感活力并增强副交感活力，重新恢复交感－迷走平衡，促进血液分配至外周血管，减轻心脏负担并促进钠的排泄，最终在低能量状态下维持内环境稳态［7］。

通常，用电极直接刺激动物颈部左侧主动脉神经(位于颈部)可短暂激活动脉压力感受性反射，降低血压，用于研究ABR相关核团的电生理及核团间的相互作用。电刺激信号参数如下:电压，5～10 V，单脉冲持续时间0.5～2 ms，频率1～30 Hz，电刺激持续时间 5～30 s，间隔1～10 min。参数的选择多以血压降低2.7～5.3 kPa为宜。但由于技术及依从性差等原因该技术无法实现长期慢性地激活传入神经并用于临床［8－10］。

最近美国CVRx公司设计并生产出可植入性的慢性激活ABR的仪器，命名为Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System，简称为Rheos。该设备由1个与起搏器类似的脉冲产生器、两个电极和两根导线和1个体外遥控器组成。它产生的脉冲强度范围为0～7.5 V，且脉冲的持续时间、频率等均可以通过体外遥控器进行调节。植入手术当天，受试者不再服用抗高血压药物，改用静脉滴注硝普钠或硝酸甘油来调控血压。步骤如下:首先，进行气体吸入麻醉，术中必要时添加戊巴比妥、苯二氮卓等麻醉剂进行深度麻醉。颈部双侧切口暴露颈总动脉分叉，此步需小心谨慎，尽量避免伤及迷走神经、舌下神经等毗邻神经丛，以减少吞咽困难等并发症的产生。在颈动脉窦管壁上进行急性电刺激试验以寻找到电极最佳植入位点(产生最佳的血液动力学反应，例如血压至少降低1.3～2.7 kPa，心率下降5～10次/min)，并固定电极。导线皮下行走，并把脉冲产生器固定在锁骨下方的“皮下口袋”，如Fig 1所示。再次调试系统，确保电刺激时取得最佳的血流动力学反应。关闭脉冲系统，用可吸收的缝线进行伤口缝合。术中，尽量避免使用能钝化ABR的药品等;术后，受试者应尽快服用抗高血压药物。动物学研究表明，电刺激影响伤口的愈合，在植入后的最初1个月内Rheos应保持关闭状态［11－13］。

Fig 1 Position of Rheos and its generator

4 BAT安全有效性评价

4.1 有效性评价最初，Lohmeier等［14］在狗颈动脉窦附近植入该设备，脉冲电压可在植入后最初的24～48 h内微调，以使平均动脉压降低约2.7 kPa。植入后先关闭该设备3周，使动物伤口愈合并适应实验环境。随后开启该设备，脉冲参数为:3～7 V，0.5 ms，30 Hz，持续3周激活压力感受性反射，结果为交感活性和血压明显降低，BRS明显增高。随后，Heusser等［11］在12名顽固性高血压患者身上做了为期3个月的相似研究，其结果如下:受试者的收缩压、舒张压、血压波动性、心率和肌肉交感活性明显降低，心率变异性和BRS明显增强;该临床试验也初步证明利用该设备治疗顽固性高血压是行之有效的。

Bakris等［15］经FDA批准又利用该设备对322名顽固性高血压患者进行了至少1年的长期研究。受试者入选要求:在最大耐受剂量下联合应用3种降压药(其中1种是利尿剂)时收缩压＞21.3 kPa，和(或)舒张压＞12.0 kPa，并且压力感受性反射正常，没有明显的直立性低血压、房颤、心脏瓣膜病、睡眠呼吸暂停、颈动脉粥样硬化(狭窄＞50%)和继发性高血压等重大疾病。在试验期间，受试者仍然按照试验前的用药配比进行高血压药物治疗(但单纯药物治疗仅能使血压维持在24.0 kPa，即表现为顽固性高血压)。按上文描述的方法，在受试者颈动脉窦附近植入Rheos设备。受试者如果满足以下条件之一则被认为临床有效反应者:(1)Rheos开启后，在最后3次随访中有两次随访收缩压降低至18.7 kPa(糖尿病或肾病患者血压降低至17.3 kPa)以下，或者收缩压降低至少2.7 kPa;(2)关闭该设备30 d内，与设备激活时血压相比，3次随访有两次随访受试者血压增加2.7 kPa，或者受试者因血压危急(＞29.3 kPa)住院至少1夜，并且设备处于开启状态时受试者并没有因血压危急而住院。结果表明，在启动Rheos设备6个月时受试者血压平均下降2.7 kPa，在12个月时，血压平均下降至少4.0 kPa，降至18.7 kPa附近。截止至最近一次随访，已有49%受试者的Rheos脉冲参数得到重调，使得收缩压与12个月时相比，进一步下降2.7±3.7 kPa。

4.2 安全性评价整个临床试验期间，共出现了4名死亡病例。其中，2名死于长期临床试验入选但还未开展之前，2名死于BAT疗法期间(已被确认为临床有效反应者，但死于心肺暂停)。经医学鉴定，所有死亡病例均与Rheos植入术及设备运行无关［15］。因此，也从另一个角度说明顽固性高血压死亡率之高。

所有结果表明，BAT长期疗法配合药物治疗顽固性高血压是安全有效的，其有效率高达79%，可使收缩压从最初的24.0 kPa降至19.1 kPa。

有趣的是，在试验进行至12个月时，FDA曾发表声明，在BAT治疗顽固性高血压的机制未能详细阐明之前，不允许对Rheos进行例行的电池更换。然而，不久之后，医生将写有“BAT治疗顽固性高血压确实具有临床有效性”的多封电池更换请愿书呈递给FDA。对此，FDA作出了退让，颁布了严格的BAT有效反应者评判标准，只有符合标准的受试者才能进行电池更换［15］。

5 BAT治疗顽固性高血压的机制

BAT疗法治疗顽固性高血压的机制可总结为:通过抑制交感神经和兴奋迷走神经，减少肾素的分泌，缓慢地增加肾脏的排泄功能，同时降低心率，扩张血管减少外周阻力，进而降低了动脉压同时促进钠平衡［7，11－16］。

肥胖型高血压的发病机制之一是交感神经系统的过度活化［17］，而慢性 BAT 可以持续性抑制肾交感活力［11－16］，据此，我们猜测BAT能够明显降低肥胖性高血压。对狗进行高脂饮食喂养4周后，其平均动脉压增加2.0 kPa，体重增加50%，同时伴有心动过速和血浆去甲肾上腺素(NE)浓度增加。这些症状和交感活化的症状相同。在第5周，开始BAT治疗，其心率、血压和NE血浆浓度明显下降［18］。

由于血管紧张素II型高血压的肾交感活力本身就已受到抑制，而慢性BAT正是通过抑制肾交感活力发挥减压效果，因此我们不难理解Lohmeier等［19］的实验结果:相比肥胖型高血压，BAT对血管紧张素II型高血压的降压效果减弱很多。

6 BAT现状及展望

现在美国CVRx公司又开发出第2代Rheos设备，命名为Barostim neo system。与第一代设备相比，其体积明显减小，植入步骤简化，仅需单侧颈部开口，缩短了手术时间，安全性得到进一步提高，并且可用于肾神经切除的顽固性高血压患者［20］。

最近CVRx公司在欧洲和加拿大开展了对140名重症心衰患者进行BAT长期疗法的临床试验［21］。受试者入选要求:左心室射血分数≤35%，符合纽约心脏学会的三级心衰标准，至少进行4周的抗心衰治疗并且病情稳定。病理学和血流动力学的初步结果表明，BAT疗法也可用于重症心衰的治疗，该临床试验仍在进行中。

现今，BAT尚未大范围应用于临床治疗顽固性高血压和重症心衰，还需解决如下问题:增加降压幅度，进一步减少不良反应，更大范围地进行长期安全性考察，延长电池寿命，降低终生治疗成本［16］。其中，设备还需要借助外科手术植入［13］，这是许多患者不愿接受BAT的原因。此外，BAT要求动脉压力反射系统健全［11］，一定程度上限定了其应用范围。

［1］ 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南［OL］.2010年修订版，第 3 版.http://wenku.baidu.com/view/a0b3ea31eefdc8d376ee329f.html.

［1］ The Drafting Committee of the guide for prevention and treatment of hypertension in China.The guide for prevention and treatment of hypertension in China［OL］.2010 revised edition，3rd ed.http://wenku.baidu.com/view/a0b3ea31eefdc8d376ee329f.html.

［2］ Chobanian A V，Bakris G L，Black H R，et al.The seventh report of the joint national committee on Prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure:the JNC 7 report［J］.JAMA，2003，289(19):2560 －72.

［3］ Acelajado M C，Calhoun D A.Resistant hypertension，secondary hypertension，and hypertensive crises:diagnostic evaluation and treatment［J］.Cardiol Clin，2010，28:639 －54.

［4］ 苏定冯.动脉压力感受性反射与心血管疾病［M］//苏定冯，缪朝玉，主编.心血管药理学.第2版，北京:科学出版社，2010:101－9.

［4］ Su D F.Arterial baroreflex and cardiovascular diseases［M］//Su D F，Miao C Y，chief editors.Cardiovascular Pharmacology.2nd ed，Beijing:Science Press，2010:101 －9.

［5］ Heusser K，Tank J，Friedrich C，et al.Baroreflex failure［J］.Hypertension，2005，45:834 －9.

［6］ Robinson T G，Dawson S L，Eames P J，et al.Cardiac baroreceptor sensitivity predicts long-term outcome after acute ischemic stroke［J］.Stroke，2003，34:705 －12.

［7］ Georgakopoulos D，Little W C，Abraham W T，et al.Chronic baroreflex activation:a potential therapeutic approach to heart failure with preserved ejection fraction ［J］.J Card Fail，2011，17:167－78.

［8］ Fu Y J，Wang W Z，Cai G J，et al.Action site of ketanserin enhancing baroreflex function is within the rostral ventrolateral medulla in anesthetized rats［J］.Auton Neurosci，2006，124:31 －7.

［9］ Hayward L F.Midbrain modulation of the cardiac baroreflex involves excitation of lateral parabrachial neurons in the rat［J］.Brain Res，2007，1145:117 －27.

［10］ Oikawa R，Nasa Y，Ishii R，et al.Vasopressin V1A receptor enhances baroreflex via the central component of the reflex arc［J］.Eur J Pharmacol，2007，558:144 －50.

［11］ Heusser K，Tank J，Engeli S.Carotid baroreceptor stimulation，sympathetic activity，baroreflex function，and blood pressure in hypertensive patients［J］.Hypertension，2010，55:619 －26.

［12］ Scheffers I J，Kroon A A，Tordoir J H，de leeuw P W.Rheos baroreflex hypertension therapy system to treat resistant hypertension［J］.Expert Rev Med Devices，2008，5:33 －9.

［13］ Tordoir J H，Scheffers I，Schmidli J，et al.An implantable carotid sinus baroreflex activating system:surgical technique and shortterm outcome from a multi-center feasibility trial for the treatment of resistant hypertension ［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2007，33:414－21.

［14］ Lohmeier T E，Irwin E D，Rossing M A，et al.Pro-longed activation of the baroreflex produces sustained hypotension［J］.Hypertension，2004，43:306 －11.

［15］ Bakris G L，Nadim M K，Haller H，et al.Baroreflex activation therapy provides durable benefit in patients with resistant hypertension:results of long-term follow-up in the Rheos Pivotal Trial［J］.J Am Soc Hypertens，2012，6:152 －8.

［16］ Lohmeier T E，Lliescu R.Chronic lowering of blood pressure by carotid baroreflex activation:mechanisms and potential for hypertension therapy［J］.Hypertension，2011，57(5):880 －6.

［17］ Esler M，Straznicky N，Eikelis N，et al.Mechanisms of sympathetic activation in obesity-related hypertension［J］.Hypertension，2006，48:1－10.

［18］ Lohmeier T E，Dwyer T M，Irwin E D，et al.Prolonged activation of the baroreflex abolishes obesity-induced hypertension ［J］.Hypertension，2007，49:1307 －14.

［19］ Lohmeier T E，Dwyer T M，Hildebrandt D A，et al.Influence of prolonged baroreflex activation on arterial pressure in angiotensin hypertension［J］.Hypertension，2005，46:1194 －200.

［20］ Hoppe U C，Brandt M C，Wachter R，et al.Minimally invasive system for baroreflex activation therapy chronically lowers blood pressure with pacemaker-like safety profile:results from the Barostim neo trial［J］.J Am Soc Hypertens，2012，6:270 －6.

［21］ Jochen M E.Baroreflex activation therapy(BAT):clinical experience in heart failure［R/OL］，Chicago，2012.http://www.cvrx.com/wp/wp-content/uploads/2012/04/Dr-Muller-Ehmsen-Slides-Short.pdf.