五味子多糖诱导脑胶质瘤细胞凋亡的研究进展

孟天娇，姜亚磊，闫晓英，狄 烊综述,金 宏，齐 玲审校

(吉林医药学院：1.临床本科班，2.实验中心，3.病理教研室，吉林 吉林 132013)

·综 述·

五味子多糖诱导脑胶质瘤细胞凋亡的研究进展

ResearchprogressofgliomacellsapoptosisinducedbySchisandrachinensispolysaccharide

孟天娇1，姜亚磊1，闫晓英1，狄 烊1综述,金 宏2*，齐 玲3审校

(吉林医药学院：1.临床本科班，2.实验中心，3.病理教研室，吉林 吉林 132013)

细胞凋亡异常是许多恶性肿瘤显著的生物学特征之一，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常的疾病，也是细胞凋亡异常的疾病。五味子多糖具有某种特殊作用，在一定程度上可以影响肿瘤细胞的凋亡。因此本文针对五味子多糖对脑胶质瘤瘤细胞的凋亡情况对机体的影响作用进行综述。

五味子多糖;脑胶质瘤;细胞凋亡;机制

Bcl-2是与细胞凋亡密切相关的蛋白，主要位于细胞质内。Bcl-2为凋亡抑制因子，其表达的情况很大程度上反应肿瘤细胞的凋亡情况。实验研究表明，脑胶质瘤病理分级越高，肿瘤细胞中bcl-2的表达量越高，抗凋亡能力越强[4]；同时Bcl-2也能导致细胞凋亡受阻，而细胞增殖和凋亡的不平衡状态是导致肿瘤恶性生长的基础[5-6]。Wang A等[7]研究发现Embelin能通过调节Bax和Bcl-2的转移，进而激活半胱天冬酶蛋白，诱导脑胶质瘤细胞凋亡；二氯乙酸的化合物，能够转移糖代谢葡萄糖氧化，诱导FOXO3和P53蛋白的表达，导致BH3-only蛋白过度表达，促进Bax蛋白依赖性的细胞，完成细胞凋亡[8]。通过研究发现在人脑胶质瘤细胞中存在一种特殊的小分子RNAmiR-136，其含量与Bcl-2呈相互制约的现象，猜想其可能在人脑胶质瘤起到抑制肿瘤的作用[9]，进而为我们影响肿瘤的发生进展提供了思路。

而实验中通过不同浓度的五味子多糖作用于脑胶质瘤细胞后，对bcl-2都有不同程度的影响。由此可以推测，五味子多糖可能通过影响脑胶质瘤细胞中bcl-2的含量或者改变其表达的方式，进而影响胶质瘤细胞的凋亡程序，达到抑制肿瘤生长的目的。

2 通过影响SOD表达诱导肿瘤细胞凋亡

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是生物体内最重要的抗氧化剂，而在生物体中的抗氧化作用，决定于机体能否高效清除氧离子、能否有效地降低对机体毒性更强的氢氧根离子的生成，被称为一线抗氧化剂。据报道，肿瘤细胞凋亡与活性氧浓度变化有密切关系，能通过氧化应激的形式而影响肿瘤细胞的凋亡[10-11]。近年通过研究表明，一些植物化学物质具有抗氧化的特性，专家们猜想其可以通过饮食来预防恶性肿瘤的侵袭，抵抗氧化应激和细胞凋亡的影响[12]，而是否五味子也同样具有此种特性，还有待研究。

SOD与氧化应激关系密切，相互作用，相互影响。首先，SOD、谷胱甘肽过氧化物酶等的活性取决于肿瘤细胞对氧化应激的敏感性[13];其次，SOD在一定程度上能够抑制机体的氧化应激过程[14-15]。所以说，SOD可能通过控制机体氧化应激过程来影响肿瘤的生长状况。

有研究表明，经过五味子多糖灌胃的荷瘤小鼠比对照组小鼠血浆SOD水平明显升高[16]，从中可以推测，该药能调动或激活机体内源性抗氧化体系，使生物体活性氧的生成与清除失去平衡，产生一种氧胁迫环境，从而使一些关键的生物大分子如DNA、蛋白、细胞膜等受到氧化损伤，最后达到促进细胞有丝分裂、突变及死亡[17]。

3 通过影响VEGF表达诱导肿瘤细胞凋亡

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是近年发现一种与血管增殖有关的多肽生长因子，又称血管通透因子(VPF)或促血管因子(VAS)，是一种高度特异作用于内皮细胞的糖蛋白[18]，因此，VEGF对生理性血管生成过程十分重要。VEGF在原位肿瘤的形成和生长以及转移癌的形成中，特别是在脑肿瘤的形成、生长、转移、瘤周脑水肿形成等方面发挥着作用[19]。研究发现，肿瘤在直径<2 mm时，肿瘤细胞通过弥漫作用吸取营养，肿瘤进一步长大，则须依赖新生的毛细血管提供养分；与此同时，血管通透性增加，促进了肿瘤的生长、浸润甚至转移，VEGF在这过程中起了极为重要的作用[20]。因此，如果我们可以通过抑制VEGF的表达，进而阻断肿瘤细胞继续生长的营养血供，使肿瘤达到自我凋亡的效果。目前研究发现五味子多糖对VEGF的表达有明显抑制作用[21]，对促进肿瘤细胞的凋亡具有一定的意义。

4 通过影响Caspase-8表达诱导肿瘤细胞凋亡

Caspase-8在参与肿瘤细胞凋亡中起到了重要的作用，其在死亡配体作用于线粒体的情况下可以诱导神经胶质瘤细胞凋亡[22]，对神经胶质瘤疾病的治疗具有积极意义。研究发现，Caspase-8在人类和小鼠体内却特别缺乏[23]，而目前一些研究表明一定浓度的五味子多糖能影响其含量的变化，这就对脑胶质瘤的治疗具有非常重要的积极意义。

国外研究中，发现可以通过CD95及其抗体来激活Caspase域，以驱动星形胶质细胞凋亡的敏感性[24]，促进细胞凋亡。同样，可拆卸的凋亡抑制因子与半胱天冬酶域结合，也能够增加人类神经胶质瘤细胞系的灵敏度[25]，证明可以通过影响细胞因子的途径来改变caspase-8的含量。在多糖方面，其中水溶性壳聚糖可以激活caspase-8活性，通过增加TNF-R1表达，使FAS表达下降，进而增进死亡受体信号的传导，诱导凋亡的发生，其凋亡的作用可能与TNFalpha或TNF-R1的互动有关[26]。而是否五味子多糖也通过此途径来完成细胞的凋亡，需学者进一步探索。

5 展 望

细胞凋亡在细胞生长过程中具有重要意义[27]。脑胶质瘤在机体内浸润性生长方式，恶性度极高，使手术困难极大，如果能通过药物使脑胶质瘤本体发生凋亡，从而在尽量少破坏脑细胞的情况下达到控制肿瘤发生、发展的目的。五味子多糖在一定浓度下能够抑制脑胶质瘤细胞的生长，其中很可能是通过促进脑胶质瘤细胞的凋亡而控制肿瘤细胞的生长，然而具体通过什么途径还有待研究。

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1673-2995(2013)04-0280-03

R739.4

A

1通过影响bcl-2表达诱导肿瘤细胞凋亡

吉林省教育厅项目(2011281,2012330,2012329;吉林医药学院大学生科研基金(671921).

孟天娇(1991-)，女(汉族)，在读本科.

金 宏(1977-)，女(汉族)，讲师,硕士.

2013-05-06)

五味子为木兰科五味子的干燥成熟果实的提取物，具有保肝、抗疲劳、免疫促进、抗肿瘤、抗氧化及抗衰老等[1]多种药理作用。而研究结果表明，高浓度的五味子多糖有较好的抑瘤作用[2]，同时实验显示，五味子多糖在抑瘤的同时对荷瘤小鼠的免疫器官有较好的保护作用,从而可知，五味子多糖具有轻度抑制肿瘤形态学表现，能够促进细胞凋亡、瘤内及瘤周炎症反应明显。然而瘤细胞坏死与对照组相当，可以推测五味子多糖的抑瘤作用可能不是直接杀死瘤细胞，而是与细胞凋亡以及活化免疫细胞有关[3]。