丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在动脉粥样硬化中的意义

崔 虎 综述，关立克 审校 (延边大学附属医院心内科，吉林 延吉 133000)

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在动脉粥样硬化中的意义

崔 虎 综述，关立克 审校 (延边大学附属医院心内科，吉林 延吉 133000)

丝裂原活化蛋白激酶;MAPK信号通路;哺乳动物细胞

动脉粥样硬化是多种心脑血管疾病共同的主要病理基础，严重危害人类的健康。尽管目前AS的发病机制尚不完全清楚，但一般认为其发病的机制与氧化应激、炎性反应、剪切力、高糖等相关，其中炎性反应和氧化应激在AS病变进展中是两个重要的因素。研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。那么MAPK信号通路与AS是否存在相应的关系，而在AS中又起到什么样的作用与意义，本文就JAK－STAT信号通道在动脉粥样硬化中的研究进展做一个简单综述。

1 并行MAPKs信号通路的组成

丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen－activatedprotein kinases，MAPlKs)是哺乳动物细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路广泛存在于哺乳动物细胞中，主要由MAPKKK、MAPKK和MAPK 3类保守的蛋白激酶组成，与多种细胞反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)及机体多种生理病理过程(如脑发育、癌症及糖尿病等)密切相关［1－2］。

目前，至少鉴定出了4种MAPK家族成员，分别为细胞外信号调节激酶(ERK1/2)、c－Jun N端激酶(JNK)/应激活化蛋白激酶(SAPK)、p38及 ERK5［3］。在哺乳类细胞目前已发现存在着3条并行的MAPKs信号通路，即ERK，p38MAPK，JNK/SAPK。ERK亚族包括 ERK1、ERK2;p38亚族包括 p38(α)、p38β、p38γ 和 p38δ;JNK 亚 族包 括 JNK1、JNK2 和JNK3［4－5］。

2 并行的MAPKs信号通路在细胞信号转导中的协调作用

在真菌中，并行的MAPKs信号通路在细胞信号转导中并无相互作用，其每一条MAPKs通路都是相对独立的，通常不与其它通路发生交联［6］。能够维持这种相对独立的机制是由于存在着支架蛋白(如STE5)，它可将外界信号激活的细胞信号通路中的各个信号分子结合到一起，形成复合物，起到生理性隔室化的效应，从而防止这条通路与其他通路发生交联［7］。

3 MAPKs的灭活

研究体外培养的PC12细胞发现，ERK被细胞外刺激激活后，其活性增高持续时间的长短决定着细胞对刺激的反应形式:ERK的短暂激活可使细胞增殖，而ERK的持续激活可使细胞分化［8］。因此，MAPKs的灭活与其被激活同样重要，而且也是受到严格调控的。MAPKs调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基被其上级双特异性激酶磷酸化激活，一组双特异性蛋白磷酸酶可使同样位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，从而灭活 MAPKs［9］。

4 MAPK信号转导通路在损伤中的作用

有一项研究用乳鼠为试验对象［10－17］，研究心肌发生缺氧/复氧(A/R)及经缺氧预处理(APC)后MAPK信号转导通路。通过测定ERK与p38MAPK的活性，发现心肌细胞缺氧可以激活两者，且活性在缺氧4h后达到高峰。在持续缺氧的状态下，分别给予两者阻滞剂，ERK阻滞剂对心肌细胞损伤无影响，而p38MAPK阻滞剂可显著减轻对细胞的损害。如果经缺氧预处理(APC)后，两者的活性高峰提前于缺氧后3 h出现，且峰值显著降低。这说明ERK的激活可能是缺氧预处理延迟保护机制中细胞信号传递的重要环节，p38MAPK可能只是A/R过程中一个致损伤的参与因素，预处理抑制随后持续缺氧阶段p38MAPK激活则可能是其保护机制的一个环节［18］。

5 MAPK信号通路激活的生物学意义

ERK信号通路在生长因子介导的细胞增殖过程中发挥重要作用已经为人们所公认［19］。因为显性失活(Dominant2 negative)Ras、Raf21突变体可以抑制细胞增殖，而持续激活的Raf21可介导细胞增殖;同样，显性失活MEK突变体或持续激活的MEK分别抑制或促进NIH3T3细胞的增殖;突变的ERK或其反义cDNA可抑制细胞增殖。此外，ERK通路也参予细胞分化［20］。

JN K/SAPK及P38MAPK多在应激条件下激活，二者激活后的生物学意义，尚未完全澄清，但研究表明［21－22］，这两条通路的激活可能与细胞凋亡及应激时的多种病理生理过程有关。

细胞凋亡在多细胞生物体的发育、稳态的维持及严重受损细胞的清除中发挥着重要的作用。多项研究表明［23－24］，JN K的激活与多种细胞的细胞凋亡调控有关。神经生长因子(NGF)可使PC12细胞发生分化，当NGF从培养基中被去除后，JN K被激活，出现细胞凋亡;当PC12细胞被转染了JN K上游激酶MEKK1的显性失活突变体后，NGF撤除诱导的细胞凋亡可被阻断。J urkat细胞经γ射线处理后JN K可被激活，出现细胞凋亡，而当细胞被转染了显性失活JN K突变体后，γ射线诱导的凋亡可以被阻断，同样，激活的JN K过度表达可诱导细胞凋亡［25］。以上研究均表明，JN K的激活可诱导细胞发生凋亡。但是，有些细胞仅有JN K激活不足以引起细胞凋亡，IL21可强烈地激活JN K，但在某些条件下也不引起凋亡，提示JN K激活作用可能具有细胞和刺激物的特异性。

此外，JN K激活方式的不同也可产生不同的生物学效应，γ射线照射J urkat T细胞后，JN K被持续激活，细胞发生凋亡;而CD28单抗加PMA处理后，JN K被迅速而短暂的激活，细胞并不出现凋亡，而是被活化和增殖［26］。在PC12细胞中，NGF撤除诱导的凋亡不仅伴有JN K的激活、同时还伴有ERK活性的降低;ERK的持续激活可以阻止细胞凋亡的发生。T细胞的激活需要来自TCR及CD28的双重刺激，TCR与配体结合后可激活ERK，而CD28与配体结合后可激活JN K，仅有ERK的激活，T细胞将成为无反应性T细胞，只有ERK及JN K两条通路均被激活后，T细胞才被激活，可发生增殖，产生IL22［27］。CD40为B细胞表面的跨膜糖蛋白，其交联在B细胞的激活、增殖、分化过程中发挥着重要的作用，研究表明CD40的交联选择性激活JN K，而不是ERK。因此，B细胞JN K的激活可促进其增殖、分化，由此可见，JN K通路也可以为细胞增殖提供信号，JN K及ERK两条信号通路信号的整合与协调决定着细胞的最终反应［28］。

除此之外，JN K的激活还与病理条件下心肌细胞的代偿性肥大、细胞表型转化、肥大细胞脱颗粒、引起速发型变态反应有关［29］。

6 结语

综上所述，并行的MAPKs信号通路各有特点，在生物体可介导多种细胞生物学效应。但是，随细胞类型不同、被激活的MAPKs亚类的不同、刺激因素不同及激活持续时间的不同，通过不同MAPKs亚类间信号的整合与协调可产生不同的、甚至完全相反的生物学效应。

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关立克

2012－11－22 编校:费越/郑英善］