葛根异黄酮药理作用的研究进展

程斯倩，陈 雪，于馨洋，李海雪，郭二勤，张 赫，刘 欢，李宗洲综述，赵丽晶审校 (吉林医药学院，吉林吉林 132013)

葛根异黄酮是葛根中的主要有效成分，包括葛根素、3-羟基葛根素、3-甲氧基葛根素、葛根素-木糖苷、大豆苷元、大豆苷、芒柄花素、染料木苷、染料木素等，其中葛根素占主体［1］。目前，随着研究的深入，葛根异黄酮的药理作用越来越受到人们的关注。

异黄酮泛指植物苯丙氨酸代谢过程中，由肉桂酰辅酶A侧链延长后环化形成以苯色酮环为基础的酚类化合物，其3-苯基衍生物即为异黄酮，属植物次生代谢产物。

1 抗衰老、增强记忆

在衰老过程中，机体的抗氧化能力下降［2］，自由基水平不断增加，从而导致不同程度的细胞毒性及瞬间的不可逆损伤。葛根异黄酮通过清除自由基，阻止脂质过氧化物的产生，提高超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性发挥抗氧化作用［3-5］。Zhang等［6］研究表明葛根素可对抗氧化应激引起的神经退行性病变，其机制可能是通过增加SOD活性，增强机体清除活性氧能力，提高机体的抗氧化能力和减少Bax、caspase-3表达、增加Bcl-2的表达，增加抗凋亡作用。

海马及其周围脑区是记忆形成的关键脑区，当其受损时，会出现空间定位的记忆障碍［7］。王爱梅［8］等研究表明葛根异黄酮对衰老模型大鼠学习记忆功能具有一定的提高作用，认为其作用机制可能与葛根异黄酮对抗海马或海马周围脑区自由基损伤、SOD活性增高、MDA含量减少和降低乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，提高乙酰胆碱含量，加快神经冲动的传导有关。

2 降血糖、降血脂

葛根素具有降糖降脂作用［9-10］。血糖的升高与过多高糖高脂食物的摄入和胰腺β细胞的功能障碍有关［11］。据报道葛根异黄酮(葛根素)可以降低糖尿病动物的血糖［12］。马运明等［13］研究表明葛根素具有降低四氧嘧啶诱导的小鼠高血糖水平和改善四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的糖耐量作用，其机制可能是葛根素提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗［11］。此外，葛根素能明显降低小鼠血脂水平，使小鼠血清总胆固醇的含量降低，升高高密度脂蛋白的含量，降低低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量［14］。

3 抗血栓

葛根异黄酮可改善血流速度，扩张血管，解除血管痉挛，抑制血小板聚集，修复内皮细胞，提高PGI2/TXA2水平，降低儿茶酚胺生成，从而降低血粘度、抑制血栓形成［15-17］。同时葛根素可明显抑制凝血酶原诱导的血小板中的5-HT释放，对红细胞和血小板的聚集产生抑制作用，延长体内血栓形成时间和凝血时间，具有明显的抗血栓形成及抗凝血作用［18］。葛根素还可降低因运动训练引起的血小板增多，亦可降低血液粘度，阻止血液灌注量增加，从而起到保护作用［19-20］。

4 改善心血管疾病

4.1 改善心肌纤维化

Chen［21］等研究表明葛根素可显著改善心肌纤维化和降低胶原蛋白的积累，其机制可能是葛根素能显著降低转化生长因子(TGF)β1和心肌组织中核因子κB(NF-κB)蛋白表达。其中，TGF-β是一种在心脏的纤维化反应中重要的纤维化因子［22］，包括三个亚型:TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3。在心脏中 TGF-β1 可能诱发心脏成纤维细胞增殖并转化为肌纤维母细胞，增加细胞外基质的生成。同时，NF-κB是一种介导炎症反应的核转录因子，在正常情况下，NF-κB连同其抑制蛋白IκB的家族被保留在细胞质中，在炎症反应中，IκB蛋白降解，游离的NF-κB转移到细胞核内，启动对炎症和纤维化具有调节作用的TGF-β1基因表达［23］。同时，葛根素可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/γ来降低NF-κB蛋白的表达继而抑制TGF-β1的表达来预防心肌纤维化［23］。

4.2 改善心肌缺血

Zhao［24］等研究表明NO释放和功能紊乱在冠脉硬化、心肌缺血和心肌梗塞中起着极其重要作用。Zhang［25］等研究表明，NO可舒张血管、抑制血小板黏附和聚集。张三印［26］等研究表明葛根素通过诱导缺血心肌血管生成来治疗心肌缺血，其机制可能是激活HIF-VEGF-eNOS信号转导通路中一个或几个分子，从而促进NO分子的形成，NO和其他分子一起促进内皮细胞的增殖、迁移和血管生成。

4.3 抗心律失常

张华［27］等研究表明高浓度(19.2 mmol/L)的葛根素可对抗心律失常，其可能机制是葛根素对心肌细胞离子通道瞬时外向钾电流(Ito)产生一定抑制作用，致细胞APD延长，从而降低心肌兴奋性，消除折返，减少异位节律的发生，控制心律失常。陈悦［28］等亦研究表明葛根素能延长APD，抑制内向整流钾电流。

4.4 改善心肌缺血再灌注损伤

颜永进等［29］研究表明葛根素能改善心肌缺血再灌注损伤，其机制可能通过上调Bcl-2蛋白表达，下调Bax蛋白表达来实现的。此外马亚飞等［30］研究表明葛根素预处理对心肌缺血再灌注引起的细胞凋亡具有抑制效应。其机制可能是活化的PI3K/Akt信号通路通过抑制线粒体凋亡因子的释放、肌内质网Ca2+-ATP酶对Ca2+的摄取、线粒体膜通透性转运孔(MPTP)的激活开放，增强抗凋亡蛋白Bcl-2的表达等多种抗心肌细胞凋亡机制减少细胞凋亡［31-32］。

5 增强免疫

研究表明，葛根素表现其抗炎活性是通过抑制蛋白和C反应蛋白在mRNA水平上被LPS诱导的外周血单个核细胞中的表达，此作用机制与NF-κB的抑制作用有关［33］。此外，适量葛根异黄酮可通过增加脾淋巴细胞增殖反应和NK细胞活性，提高去卵巢大鼠免疫力［34］。

6 雌激素样作用

葛根异黄酮的化学结构呈双酚结构，是目前发现的在分子结构上与人体自身分泌的雌激素最相似的一种植物雌激素［35］。一方面其可抢先作用于体内雌激素受体产生效应且作用温和;另一方面可维持体内雌激素的动态平衡:一、当体内缺乏雌激素时，葛根异黄酮可起到补充雌激素的作用，对正常雌激素水平没有明显影响;二、当体内雌激素水平过高时，葛根异黄酮会阻止雌激素过多地作用于靶器官，从而使雌激素水平保持相对平衡［36］。

王爱梅等［37］研究表明葛根异黄酮可改善衰老大鼠体内雌激素水平下降致脂质过氧化作用增强、自由基清除酶活性下降所引起的卵巢功能减退，其机制可能是:葛根异黄酮作用于衰老大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴，调控体内雌激素水平，进而维持机体氧化与抗氧化的平衡。

目前临床常应用葛根异黄酮作雌激素替代疗法治疗更年期女性因体内雌激素水平下降所致的一系列疾病［1，37］。

综上所述，葛根异黄酮具有降脂、改善血液循环和增强免疫力、改善学习记忆能力等药理作用，其机制与清除自由基、扩血管、增强免疫力等众多因素有关。目前葛根黄酮的应用往往局限于中枢和心血管的治疗。其他作用机制有待深入研究，以便作为应用于临床的理论基础。

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