吡柔比星与丝裂霉素C膀胱内灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效比较

林豪胜 吴保忠 杨帝宽 刘明建 张启飞

膀胱癌(bladder cancer)是临床上最常见的肿瘤之一，我国男性膀胱癌发病率排在全身肿瘤第八位，女性在十二位以后［1］，膀胱癌发病率并不是十分高，但术后易复发，患者常要接受多次手术治疗。膀胱内药物灌注预防复发已成为临床上常用的治疗手段［2］，吡柔比星是半合成的蒽环类化疗药物，其作用机制主要是进入细胞内，然后分布于细胞核，抑制DNA聚合酶α和β，进而阻碍核酸的合成。药物嵌入DNA的双螺旋链，使肿瘤细胞终止在G2期。丝裂霉素是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药物，其作用机制是使细胞的DNA解聚，同时阻碍DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞分裂［3］。本文探讨分析研究MMC和THP在浅表性膀胱癌术后灌注预防复发中的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究随机选取2006～2010年在本院泌尿外科手术治疗的140例浅表性浅表性膀胱癌患者，按照随机对照的原则分为THP组(n=70)及MCC组(n=70)。THP组:男49例、女21例;年龄29～80岁，平均(59.23±10.84)岁;TNM分期，T1期54例、T2期16例。MMC组:男47例、女23例;年龄32～78岁，平均(58.46±9.57)岁;TNM分期，T1期57例、T2期13例。两组患者一般情况差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 两组患者均采用经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-Bt)治疗，术后均经病理学证实。两组患者均于术后一周开始给予膀胱灌注化疗，每周一次，连续八次。以后每月一次，持续两年。THP组采用吡柔比星30 mg加葡萄糖液50 m l;MMC组丝裂霉素C 40 mg加生理盐水50 m l。灌注后均保留一小时，前后左右变换体位以使药物均匀作用于膀胱各处黏膜。最后保持相应体位使药液浸泡患处(如病灶在左侧壁，则左侧卧位)。

1.3 观察指标 观察尿频尿急尿痛、血尿和全身反应情况，每月复查血常规、尿常规、肝肾功能。每三个月复查膀胱镜，镜下见异常即取活检以确定是否复发。

1.4 统计学方法 统计学数据采用SPSS 13.0统计学分析软件包进行处理，定量数据采用均数±标准差(±s)表示。检验方法采用t检验和四格表资料χ2检验。检验水准取α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者复发率的比较 本研究所有患者均获得满意随访。THP组有2例患者复发，复发率为2.86%(2/70)，复发时间为11～18月。MMC组有9例患者复发，复发率为12.86%(9/70)，复发时间为6～17月。两组患者复发率比较差异有统计学意义(χ2=4.834，P ＜0.05)。

2.2 两组患者并发症发生率比较 两组患者灌注后均有不同程度的膀胱刺激症状(尿频、尿急、尿痛等)，部分患者有血尿出现。THP组患者有4例出现需治疗的膀胱刺激症状(无尿痛)，灌注药物排出后嘱患者多饮水，症状均自行消失;2例患者出现轻微血尿;无1例患者出现恶心、呕吐等不适。MMC组患者10例出现膀胱刺激症状，其中5例患者症状较严重，给予止痛等对症处理后患者均好转。3例膀胱灌注后出现血尿，其中1例伴有中等量血块，给予治疗后好转。3例患者出现明显的现恶心、呕吐等不适。THP组患者膀胱刺激症状及血尿的发生率均低于MMC组，但经统计学分析发现差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组均未发生严重骨髓抑制、肝功能受损、尿道狭窄及膀胱挛缩等现象。

3 讨论

膀胱癌最常见的是尿路上皮癌，其中多数为表浅性膀胱癌，占初发膀胱肿瘤的70%［4］。TUR-Bt是目前表浅性膀胱癌的的重要诊断方法和主要治疗手段［5］。但TUR-Bt不能解决表浅性膀胱癌复发和进展的问题，术后复发率高达50%～70%左右，部分复发患者的肿瘤恶性程度和浸润能力加重［6］。膀胱癌术后的高复发率与肿瘤细胞种植或肿瘤多源性生长特点有关，另外与术中的原发肿瘤不完全有关。膀胱癌术后膀胱内药物灌注化疗，目前有关研究已经证实可以降低由于肿瘤细胞播散引起的复发［5］，但是否能预防膀胱肿瘤的进展，尚需要进一步研究。目前，对于表浅性膀胱癌的治疗一般主张行经手术治疗加膀胱内药物灌注化疗，以达到预防肿瘤复发的目的。理想的膀胱灌注药物应具备如下条件:①药物能迅速在膀胱上皮内达到有效药物浓度。②全身吸收少。③不良反应小。在膀胱灌注治疗前，应避免大量饮水，以免产生大量的尿液稀释药物，影响疗效。膀胱内药物灌注化疗的副作用主要是化学性膀胱炎，这与膀胱内化疗药物的灌注剂量和灌注频率有密切关系。灌注期间若患者出现明显的膀胱炎表现，当停止或推迟灌注治疗，多可以使膀胱炎缓解。

吡柔比星是半合成的蒽环类化疗药物，抑制DNA聚合酶α和β、阻碍核酸的合成;丝裂霉素为细胞周期非特异性药物，阻碍DNA的复制从而抑制肿瘤细胞分裂;是两种常用于膀胱内灌注化疗的药物。临床上操作时，注药后切记再以20 ml注射用水(或5%葡萄糖液)灌注冲管，避免拔尿管时残留药液(尿管中)流至尿道甚至阴囊皮肤造成副损伤。关于灌注时间认为灌注后保留药液至少30 min以上，一般主张40～60 min再去排尿以保证化疗时间，但一定不要超过2 h。唐良友等［7］研究发现，术后膀胱灌注吡柔比星随访2年后膀胱癌的复发率与丝裂霉素 C比较，其OR值为0.44，95%CI为0.32～0.61，差异有统计学意义(P＜0.05)。本研究结果表明，THP组复发率为2.86%，MMC组复发率为12.86%;两组患者复发率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。吡柔比星预防复发的效果优于丝裂霉素C［8］。本研究结果表明，THP组膀胱刺激症状及血尿的发生率均低于MMC组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。研究结果与唐中山等［9］报道一致。宋亚林等［10］研究认为THP膀胱灌注治疗膀胱肿瘤疗效稍优于卡介苗(BCG)，BCG的疗效优于MMC。本研究证实，THP组的膀胱肿瘤刺激症状较轻，毒副反应小。

［1］ 吴阶平.泌尿外科学.济南:山东科学技术出版社，2004:919-942．

［2］ 叶敏，舒畅，马邦一，等.吡柔比星诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防膀胱癌术后的复发的效果．中华泌尿外科杂志，2002，23(1):16-18．

［3］ 尚中义，于昌连，曹俊峰，等.膀胱灌注不同化疗药物预防膀胱癌术后复发的临床观察．中国肿瘤临床与康复，2007，14(6):551．

［4］ Ro JY，Staerkel GA，Ayala AG.Cytologic and histologic featuresof superficial bladder cancer.Urol Clin North Am，1992，19(3):435-530．

［5］ 那彦群.中国泌尿外科疾病的诊断治疗指南.北京:人民卫生出版社，2011:28-30．

［6］ Okamura K，No Y，Kinukawa T，etal.Randomized study of single early instillation of(2”R)4'O-tetrahy-dropyranyl-doxo rubicin for a single superficial bladder carcinoma． Cancer，2002，94(9):2363-2368．

［7］ 唐良友，何庆鑫，胡轩，等.吡柔比星与丝裂霉素C比较膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发有效性及安全性的meta分析．山西医科大学学报，2010，41(9):824-829．

［8］ 刘黎涛.丝裂霉素C膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发疗效观察．肿瘤基础与临床，2012，25(2):164-165．

［9］ 唐中山，高洪亮，毛利峰，等.丝裂霉素与吡柔比星膀胱热灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效对比观察．临床医学，2011，31(9):25-27．

［10］ 宋亚林，刘玉强.吡柔比星与卡介苗世丝裂霉素膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的疗效对比观察．肿瘤防治杂志，2005，12(6):459-460．