百草枯中毒机制研究及治疗进展

郭 权 综述 张 彧 审校

百草枯(paraquat)是一种有机杂环类除草剂，被广泛应用于农业。其对人的毒性作用较强，临床上多经口服导致中毒，其致死率高达60%～90%以上，成人估计致死量为40 mg/kg。百草枯中毒早期可造成急性肺损伤、急性呼吸衰竭，以后逐步发展为肺纤维化，后期多死于呼吸衰竭。然而其致病机制复杂且尚未完全明确，治疗上无特效解毒药，多以综合治疗为主。本文就百草枯中毒，导致急性肺损伤的机制研究及治疗进展情况进行综述。

1 百草枯中毒机制

1.1 炎症反应 百草枯中毒早期大量炎性细胞和免疫细胞浸润［1，2］，造成肺实质充血和出血、肺泡Ⅰ型细胞、肺泡Ⅱ型细胞和Clara 细胞破坏;中毒后期表现为肺纤维蛋白浸润等。王娜等［3］研究急性百草枯中毒后患者血清TNF-α 及IL-10 在24 h 内明显高于正常水平;有实验发现百草枯中毒大鼠肺组织中胶原刺激因子明显升高，与中毒后继发慢性炎症反应密切相关。另有研究表明，百草枯中毒后血清中IL-1β、IL-6、TNF-α，及胰岛素样生长因子-1 等升高，可引起多种炎性细胞在肺内浸润，释放氧自由基、蛋白水解酶等并导致急性肺损伤［4］。

1.2 氧自由基损伤 百草枯进入人体后，经过还原型辅酶NADPH 的作用，将单电子还原为自由基，然后再与分子氧反应形成联吡啶阳离子和超氧阴离子，后者形成过氧化氢及毒性更高的自由基如羟自由基，引起过氧化等系列连锁反应，进而导致肺损伤［5］。研究显示细胞内多胺和百草枯摄取存在竞争抑制关系，因此细胞内多胺具有一定的保护作用，可以阻断活性氧自由基的产生。另有研究［6］发现百草枯引发的氧化应激反应减少了葡萄糖转运受体(GLUT4)向细胞表面的转位，使3T3-L1 脂肪细胞的胰岛素依赖性葡萄糖摄取过程受损，从而导致或加重了胰岛素抵抗。Harrison 等［7］报导了在百草枯中毒的动物模型中，SVCT2 小鼠整体钠依赖性维生素C 转运体-2 在mRNA 水平升高，从而引发了全身各器官抗坏血酸水平升高。SVCT2 小鼠用百草枯染毒后，其所引发的肺组织氧化应激反应明显减轻了。而另一种自然突变型WIDs 小鼠相对于SVCT2 小鼠而言，百草枯中毒所致的线粒体损伤反应出现相对较晚，对百草枯的细胞毒性反应也无明显保护作用［8］。

1.3 基因异常表达 有研究表明［9］百草枯中毒后，细胞核转录因子(NF-κB)的表达有所增加，并加速了炎症反应的形成。激活的NF-κB 还能诱导一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶等的转录，作用于这些酶共有的催化活性中心——血红素硫铁复合物，最终抑制线粒体呼吸，促进肺纤维化。Dusinska 等［10］报道百草枯中毒可以导致肺泡巨噬细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞的DNA 损伤。另有研究［11］发现百草枯中毒后肺泡巨噬细胞和Clara 细胞中表达的TAFIIB 基因和Lpin2 基因明显上调。Masafumi 等［12］也发现了TPX，HO-1，GST-Yc，NQO-1 和RL/IF-1 等基因在百草枯刺激后表达上调，并与氧化应激相关。

2 百草枯治疗进展

针对百草枯中毒目前缺乏特效药物及治疗方法，临床上主要采取防止毒物继续吸收、加速已吸收毒物排泄、抗氧化、消除氧自由基、防止肺纤维化及对症支持等综合性治疗方法。

2.1 血液净化 百草枯中毒后尽早进行血液净化，包括血液灌流(HP)、血液透析(HD)和血浆置换(PE)。研究及临床实践表明，早期血液净化［13］可减少血浆中毒物向组织器官扩散，减轻器官损害，降低病死率。由于百草枯可迅速进入器官组织，长时间或反复的血液灌流效果并不明显，只在早期有一定作用，一般认为血液灌流只在中毒后6～24 h 内进行。血液灌流对百草枯清除率约为70%，优于其他方式。其机制为血液灌流能与血浆蛋白竞争毒性药物，利于将百草枯从血液中有效清除，但其只能清除血液内的毒素，对已进入重要器官和组织内的百草枯效果差。血液透析可清除水溶性毒物，同时可通过超滤脱水来纠正电解质及酸碱不平衡。近年来，常规的血液灌流明显地改善了肺水肿和肾功能受损的症状，稳定了机体的内环境，提高了百草枯中毒抢救的成功率［14］。

2.2 抗氧化自由基 依达拉奉、谷胱甘肽等抗氧化和消除氧自由基的药物用于治疗百草枯中毒已基本得到公认。有研究［15］认为依达拉奉可能通过减少MAD 生成、提高GSH-px 和SOD 的含量及活力，刺激前列环素生成，减少促炎因子及羟自由基的产生，达到抗氧化作用。Djukic 等［16］在研究中发现还原型谷胱甘肽可以提供-SH 基，为氧化代谢产物提供受体，达到直接解毒的效果;百草枯中毒后，大量的氧化还原反应导致NADPH 的消耗，破坏体内自由基产生与消除的平衡;还原型谷胱甘肽治疗后，患者血清中MDA 含量减少，SOD 和GSH-px 含量增加，体内自由基的生成与消除趋于平衡，提高了机体的抗氧化能力。另有研究［17］发现槲皮素通过调节肺泡A549 细胞，调节抗氧化基因，降低ROS 水平，增加GSH 总体水平，减少氧化应激反应。动物实验发现百草枯中毒后的大鼠肝、肾、肺等组织维生素C转运蛋白(SVCT2)在mRNA 水平降低，通过增加SVCT2 表达，组织抗坏血酸维生素C(ASC)增加，可起到拮抗百草枯引起的氧化损伤的作用。

2.3 激素及免疫抑制 临床上已广泛应用糖皮质激素和免疫抑制剂来减轻组织损伤和减少肺纤维化的形成。甲基泼尼松龙是最为常用的药物，有人发现应用甲基泼尼松龙等药物对百草枯中毒患者进行综合治疗［18］，可明显地降低死亡率。如果联合应用环磷酰胺采取冲击疗法效果更佳［19］，病死率可降至33.3%，并能明显地降低肺纤维化。研究发现［20］乌司他丁能抑制TNF-α、IL-2 等促炎因子释放，减轻组织损伤的，具体机理是乌司他丁可通过剂量依赖性地降低组织中MMP-2 水平，减轻心肌损害。热休克蛋白-70(hsp70)和NF-κB 的mRNA 水平在百草枯中毒时降低［21，22］，乌司他丁治疗后，可使肺组织的hsp70 及NF-kB 增加，减轻肺损伤。

2.4 抗肺组织纤维化 文献报道，中药制剂有抗氧化、消除氧自由基、减轻炎性反应延缓肺的纤维化等作用。例如，天然植物白藜芦醇通过抑制炎性产物的产生，抑制正常人成纤维细胞向肌成纤维细胞转变，减轻百草枯氧化产生的活性氧和代谢产物，抑制肺纤维化［23］。刘明伟等［24］研究中药血必净通过抑制NF-κB 激活，拮抗和消除炎性递质，减轻全身炎性反应及对肺的损伤，防治多器官功能障碍综合征(Mutiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS)的发展，增加SOD 活性，达到消除自由基作用;还可抑制前胶原蛋白在mRNA 水平的表达，减少成纤维细胞的产生，减轻或防止肺纤维化。姜黄素通过抑制TGF-β1、IFN-γ、LI-8 等细胞因子的产生，抑制炎症网络反应，减少肺纤维化的发生、发展。另外还有贯叶连翘提取物、大黄、川芎嗪、生脉注射液、葛根素等中成药通过消除自由基等途径延缓肺纤维化的进程。

西药制剂吡菲尼酮［25］也用于治疗百草枯中毒后的特异性肺纤维化，其机制降低肺羟脯氨酸水平及减少肺纤维化的相关前胶原表达有关。另外有发现卡托普利可通过抑制血管紧张素转换酶来改善百草枯对肺纤维化的作用［26］。

2.5 器官移植 对严重呼吸衰竭或晚期肺纤维化严重的患者可考虑肺移植治疗。曾有百草枯中毒致严重呼吸衰竭患者进行成功的单肺移植手术的报道［27］，但因其手术及成本费用高、供体来源缺乏，临床上很难进行推广。

3 总 结

百草枯在肺中异常高浓度地聚集可引起急性肺损伤、急性呼吸衰竭和MODS 等，其中毒机制复杂，致死率高。已知的百草枯中毒可能的机制是，通过炎性反应、氧化应激作用及致病基因增高或改变导致急性肺损伤，但确切机制尚缺乏定论性的研究，仍需进一步探讨。临床治疗上缺乏特效药物及治疗方法，目前仍以早期抗氧化、减少自由基生成、防治呼吸衰竭、控制MODS 等对症治疗为主。抢救成功与否的关键在于中毒剂量及抢救是否及时，对于中毒晚期的患者仍无明显突破性进展。抗体治疗及体外膜肺氧合治疗等新疗法正在探索中。

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