氨氯地平与阿托伐他汀联合应用的研究进展

陈慧慧 赵 勇 李 丛 王建春 (山东大学附属省立医院老年心内科，山东 济南 250021)

动脉粥样硬化性心血管疾病病理基础是动脉粥样硬化(AS)，多累及大动脉和中动脉血管壁;血管内皮损伤和脂质沉积是其主要病理改变。血压升高时湍流和剪切应力增高，易导致动脉内膜损伤，从而增加低密度脂蛋白(LDL)在动脉血管壁的沉积和氧化。高血压患者常合并血脂异常、高龄、吸烟、肥胖、高血糖、心血管病早发家族史等其他危险因素，这些危险因素协同作用加剧AS的发生、发展。ASCOT-LLA研究〔1〕证实，在降压治疗基础上，对血脂不高〔当时认为不需要治疗的水平，LDL胆固醇(LDL-C)＜135 mg/dl〕但合并多项危险因素的高血压人群，联合阿托伐他汀治疗可在单纯降压降低冠心病事件10%的基础上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死风险再降低36%。为高血压患者应当实施降压联合抗AS治疗的新策略提供了依据，而他汀是抗AS的基石。钙通道阻滞剂(CCB)和他汀类药物的联合应用日趋广泛。本文就苯磺酸氨氯地平与阿托伐他汀联合应用的研究进展进行综述。

1 药理学特性

1.1 苯磺酸氨氯地平 苯磺酸氨氯地平属于第三代二氢吡啶类CCB，其分子侧链带正电荷，可与带负电荷的血管平滑肌细胞膜结合，能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞L型钙通道的作用。并同时阻滞N型钙通道，发挥减轻反射性交感活性增强及阻止肾小球内囊压力升高的作用。苯磺酸氨氯地平分子是光学异构左旋体与右旋体的外消旋体，左旋体主要起钙通道阻滞作用;右旋体则可能有抗氧化应激，促进内源性一氧化氮(NO)释放等其他作用。苯磺酸氨氯地平具有水、脂双重溶解特性，口服后缓慢吸收，6～12 h达到血药高峰浓度(8～12 ng/ml);生物利用度较高，达64% ～90%，而且不受进食影响;分布容积较大(21 L/ks);血浆半衰期长达30～50 h。苯磺酸氨氯地平在体内90%通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物〔2〕。

1.2 阿托伐他汀 阿托伐他汀属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快LDL-C的代谢清除，从而降低血中总胆固醇、LDL-C水平。并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平〔3〕。阿托伐他汀除调脂作用外，还能够改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞增殖、稳定AS斑块、减少炎症、抗血栓形成等，从而发挥抗AS的作用〔4〕。阿托伐他汀口服后吸收迅速，1～2 h内血浆浓度达峰。因经肝内、肠道广泛首过效应，口服10 mg阿托伐他汀后，其绝对生物利用度约为14%。其首步代谢主要是由肝脏的细胞色素P4503A4代谢成邻羟基阿托伐他汀酸和对羟基阿托伐他汀酸(均是其活性成分)及其他氧化产物(包括母药在内的3个相对应的非活性内酯衍生物)。

1.3 氨氯地平联用阿托伐他汀 氨氯地平/阿托伐他汀两种成分药的吸收率和程度(生物利用度)与单药比较无明显差异〔5〕，食物不影响氨氯地平的生物利用度。阿托伐他汀的吸收率和吸收程度受食物影响分别降低约32%和11%〔6〕，同单独服用时相似，食物对其中阿托伐他汀成分降低LDL-C的作用无影响〔7〕。但在另一项联用氨氯地平10 mg和阿托伐他汀80 mg研究中，虽然氨氯地平成分的药代动力学未改变，阿托伐他汀成分的药物峰值浓度(Cmax)也未受影响，但其曲线下面积(AUC)增加18%。

2 氨氯地平联用阿托伐他汀的临床疗效与安全性

2.1 协同降压 程艳杰等〔8〕将老年性高血压患者104例，随机分为A组和B组，A组给予苯磺酸氨氯地平5 mg，日1次口服，B组在A组的基础上加用阿托伐他汀20 mg，日1次口服，治疗6个月后，两组患者血压均显著下降，B组降压明显。两组降压幅度差异有统计学意义(P＜0.05)，降压总有效率A组为78.8%，B组为90.4%，两组差异有统计学意义(P＜0.05)，表明氨氯地平联合阿托伐他汀比单独应用氨氯地平血压下降幅度更明显，达标率更高，提示两者有良好的协同降压作用。Ge等〔9〕的研究结果与此类似。协同降压的可能机制:(1)改善内皮功能。NO通过抑制氧化应激反应保护内皮，从而使血管舒张，血压降低。在分别给予氨氯地平、阿托伐他汀以及联合应用两者后，检测NO释放，观察到联合应用组在改善NO的释放方面具有协同作用并且呈剂量依赖性〔10〕。(2)改善动脉顺应性。动脉顺应性与高血压密切相关。AVALON-AWC试验入选668例高血压合并血脂异常的患者，随机分为4组:安慰剂组、氨氯地平5 mg组、阿托伐他汀10 mg组，或同时服用氨氯地平5 mg和阿托伐他汀10 mg。在28 w的随访期内，每4 w用仪器评价动脉血管的顺应性。结果显示，在第28周时，尽管所有组的小动脉顺应性与基线相比都有所改善，但同时服用氨氯地平和阿托伐他汀组改善更多，与其他治疗组相比具有统计学差异(P＜0.05)〔11〕。(3)改善胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是高血压发生发展的机制之一，改善胰岛素抵抗有助于血压的降低。相比单用氨氯地平，联合应用阿托伐他汀可以更好地抑制胆固醇正常的肥胖高血压患者炎症因子释放和改善胰岛素抵抗。在4 w洗脱期后，随机给予10 mg氨氯地平或10 mg氨氯地平加20 mg阿托伐他汀治疗12 w，结果显示氨氯地平组可以改善胰岛素抵抗，且联合组与氨氯地平组相比，改善胰岛素抵抗更著(P ＜0.05)〔12〕。

2.2 协同调脂 氨氯地平影响阿托伐他汀调脂作用的报道并不多见。AVALON研究〔13〕结果提示联合应用氨氯地平与阿托伐他汀较单独应用两者其一低密度脂蛋白下降幅度更大，血脂达标率更高。Cohn等〔11〕入选848例血脂异常的高血压患者，其中183例服用安慰剂，159例服用氨氯地平(5 mg)和安慰剂，155例服用阿托伐他汀(10 mg)和安慰剂，171例服用氨氯地平(5 mg)和阿托伐他汀(10 mg)。8 w后显示氨氯地平和阿托伐他汀联合组较阿托伐他汀单用组，LDL-C降低更明显(P＜0.01)。另外，单独应用氨氯地平可以改善血脂水平也有报道。Nandeesha等〔14〕的临床研究显示，氨氯地平可以升高HDL-C水平，可以使HDL-C/LDL-C明显升高，总胆固醇(TC)/HDL-C明显下降，提示氨氯地平可以改善患者的血脂水平。马文辉等〔15〕的研究亦有类似结果。

2.3 协同调脂的可能机制

2.3.1 抑制P-糖蛋白 P-糖蛋白是能量依赖型外向转运蛋白，在药物的体内代谢过程中发挥着重要作用。分布于肠道、肝脏、肾脏、脑等部位。P-糖蛋白可形成转运蛋白-通道-受体复合物，调节ATP的产生，使P-糖蛋白利用ATP水解的能量将疏水亲脂性药物泵出胞外，也能把药物从肠上皮细胞主动转运至肠腔，使其吸收减少。抑制或增强P-糖蛋白作用可对以P-糖蛋白为底物的药物药代动力学过程产生较大影响。阿托伐他汀、洛伐他汀等是P-糖蛋白的底物，而硝苯地平、非洛地平、维拉帕米等CCB为P-糖蛋白的抑制性药物〔16，17〕。氨氯地平可通过抑制P-糖蛋白增加胃肠道对阿托伐他汀的吸收，减少其胆道排泄，并可与其非特异性结合，减少他汀的分布容量，进而增强他汀药理作用。

2.3.2 影响细胞色素P450 药物在体内代谢包括两相反应:Ⅰ相反应是氧化还原反应，主要涉及CYP酶家族;Ⅱ相反应是结合反应，涉及谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸盐和甘氨酸等。绝大多数药物在肠道和(或)肝脏中经过细胞色素P450(CYP酶系)代谢，维拉帕米、米贝拉地尔、硝苯地平等CCB是CYP3A4的抑制性药物，CYP酶系被抑制或被诱导是导致代谢性药物相互作用的主要原因。Nishio等〔18〕的研究显示，辛伐他汀联用氨氯地平与单用辛伐他汀比较，Cmax增大、AUC增加，差异有统计学意义。另有资料〔19〕显示，阿托伐他汀与米贝拉地尔联用与单用阿托伐他汀比较，Cmax增大、AUC增加，且血浆半衰期增加60%左右，差异有统计学意义。另外，随着人年龄的增长，细胞色素P450的活性总体上是降低的，老年人由于肝血流量减少药物在肝的代谢率也会减少，从而引起细胞色素P450代谢药物效率降低。

2.3.3 氨氯地平影响LDL受体代谢途径 LDL主要在肝脏内降解，当血浆中LDL与受体结合后，则受体聚集成簇，内吞入细胞与溶酶体融合。在溶酶体中，LDL中的胆固醇酯被胆固醇酯酶水解为游离胆固醇及酯酸，而游离胆固醇能抑制内质网HMG-CoA还原酶。Chiou等〔20〕推测氨氯地平降低血浆LDL水平可能与抑制胆固醇酯酶有关。

2.3.4 氨氯地平在基因表达方面影响脂类的合成与代谢LDL、HDL的合成与代谢受多种因素的影响，LDL受体增多可加速LDL的代谢，而抑制HMG-CoA的合成可降低LDL的来源。Block等〔21〕的研究显示氨氯地平可以诱导LDL受体基因的表达并抑制HMG-CoA还原酶基因表达，从而加速外源性胆固醇的摄取，减少胆固醇的合成。

2.4 安全性 苯磺酸氨氯地平起效和缓，作用平稳，反射性交感激活程度很低。总体上不良反应相对较少和较轻，最常见不良反应是下肢水肿和轻度乏力。并且不良反应发生率和严重程度与剂量有关，例如下肢水肿的发生率，根据1 000例临床调查资料，5 mg剂量时3.0%，10 mg剂量时10.8%。对糖、脂、尿酸代谢和电解质均无影响，糖尿病、冠心病、肾功能不全患者均可安全使用〔2〕。

他汀类药物在预防粥样硬化，改善预后方面已经积累了大量一致的临床研究证据。目前尚无证据提示他汀类药物增加癌症风险〔22〕，其新增糖尿病的绝对风险远低于其心血管保护作用〔23〕。引起肝转氨酶(主要是谷氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶)升高发生率约为0.5% ～2.0%，而且绝大多数是轻度、无症状性肝转氨酶升高，无需调整他汀剂量，也不能认为是药物的肝毒性作用〔24〕。临床报道中出现他汀类药物不良反应的病例多是因合并用药，如环孢素A、地高辛等所致，但尚无特效办法完全避免相关肌病的发生，重在预防和早期发现〔25〕。总体来看，他汀类药物对心血管的保护作用毋庸置疑，治疗是安全的。

氨氯地平联用阿托伐他汀不良反应发生率较低，而且发生率与单用氨氯地平或阿托伐他汀类似。例如根据AVALON和RESPOND实验显示，联用与单用氨氯地平或阿托伐他汀谷氨酸转氨酶升高发生率分别为1.4%、0.2%和0.8%，天门冬氨酸转氨酶升高发生率率为1.2%、0.2%和0.5%〔26〕。

3 氨氯地平联用阿托伐他汀对终点事件的影响

ASCOT研究〔27〕是一项多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点对照研究，共入选19 257例40～90岁得高血压患者，在严格降压基础上(氨氯地平或阿替洛尔)，随机联合阿托伐他汀10 mg/d或安慰剂治疗。相比阿托伐他汀联合阿替洛尔组，阿托伐他汀联合氨氯地平组能更好地降低主要终点事件的相对风险(P=0.025)〔27〕。ASCOT-LLA研究也显示了在脑卒中方面的显著获益:降压基础上加用阿托伐他汀，与单用降压药物相比，进一步显著降低脑卒中事件27%(P=0.023 6)〔1〕。

前述AVALON亚组AVALON-AWC试验证实氨氯地平和阿托伐他汀可以协同增加小动脉的顺应性，而AVALON试验结果显示相比单药，氨氯地平和阿托伐他汀联用可以明显提高血压、LDL-C的同时达标率并且降低冠心病(CHD)风险，8 w时，预示10年CHD风险F15.9%降低到8.6%(P＜0.000 1)。28 w时进一步降低到6.9%〔13〕。

总之，氨氯地平与阿托伐他汀联用不仅显著增加血压和血脂的达标率，而且在抗氧化应激、改善NO释放和小动脉顺应性方面具有协同作用，从而更好地保护血管内皮，降低心血管风险。但临床上的实际情况是他汀类药物的应用并不充分，许多需要应用他汀药物的患者并没有服用或服用剂量不足。联用氨氯地平可能增加阿托伐他汀的调脂作用，在节约成本、改善预后等方面可视为药物临床应用的一个新亮点。

1 Sever PS，Dahlof B，Poulter NR，et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm(ASCOT-LLA):a multicentre randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2003;361(9364):1149-58.

2 苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家组.苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议〔J〕.中华内科杂志，2009;48(11):974-9.

3 Poli A.Atorvastatin:pharmacological characteristics and lipid-lowering effects〔J〕.Drugs，2007;67(Suppl 1):3-15.

4 Rubba P.Effects of atorvastatin on the different phases of atherogenesis〔J〕.Drugs，2007;67(Suppl 1):17-27.

5 Chung M，Calcagni A，Glue P，et al.Bioavailability of amlodipine besylate/atorvastatin calcium combination tablet〔J〕.J Clin Pharmacol，2006;46(9):1030-7.

6 Chung M，Calcagni A，Glue P，et al.Effect of food on the bioavailability of amlodipine besylate/atorvastatin calcium combination tablet〔J〕.J Clin Pharmacol，2006;46(10):1212-6.

7 Whitfield LR，Stern RH，Sedman AJ，et al.Effect of food on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of atorvastatin，an inhibitor of HMGCoA reductase〔J〕.Eur J Drug Metab Pharmacokinet，2000;25(2):97-101.

8 程艳杰，王桂荣，尹丽萍，等.苯磺酸氨氯地平联合阿托伐他汀治疗老年性高血压疗效观察〔J〕.药物与临床，2010;17(5):57-8.

9 Ge CJ，Lu SZ，Chen YD，et al.Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on blood pressure，left ventricular remodeling，and C-reactive protein in hypertensive patients with primary hypercholesterolemia〔J〕.Heart Vessels，2008;23(2):91-5.

10 Mason RP.A rationale for combined therapy with a calcium channel blocker and a statin:evaluation of basic and clinical evidence〔J〕.Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord，2005;5(6):489-501.

11 Cohn JN，Wilson DJ，Neutel J，et al.Coadministered amlodipine and atorvastatin produces early improvements in arterial wall compliance in hypertensive patients with dyslipidemia〔J〕.Am J Hypertens，2009;22(2):137-44.

12 Fogari R，Preti P，Zoppi A，et al.Effects of amlodipine-atorvastatin combination on inflammation markers and insulin sensitivity in normocholesterolemic obese hypertensive patients〔J〕.Eur J Clin Pharmacol，2006;62(10):817-22.

13 Messerli FH，Bakris GL，Ferrera D，et al.Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia:results of the AVALON trial〔J〕.J Clin Hypertens(Greenwich)，2006;8(8):571-81.

14 Nandeesha H，Pavithran P，Madanmohan T.Effect of antihypertensive therapy on serum lipids in newly diagnosed essential hypertensive men〔J〕.Angiology，2009;60(2):217-20.

15 马文辉，王建春，赵 勇，等.氯地平对阿托伐他汀调脂作用的影响〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2010;12(8):710-2.

16 Schwab M，Eichelbaum M，Fromm MF.Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter〔J〕.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2003;43(1):285-307.

17 Marzolini C，Paus E，Buclin T，et al.Polymorphisms in human MDR1(P-glycoprotein):recent advances and clinical relevance〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2004;75(1):13-33.

18 Nishio S，Watanabe H，Kosuge K，et al.Interaction between amlodipine and simvastatin in patients with hypercholesterolemia and hypertension〔J〕.Hypertens Res，2005;28(3):223-7.

19 Jacobson TA.Comparative pharmacokinetic interaction profiles of pravastatin，simvastatin，and atorvastatin when coadministered with cytochrome P450 inhibitors〔J〕.Am J Cardiol，2004;94(9):1140-6.

20 Chiou SY，Lai GW，Lin LY，et al.Kinetics and mechanisms of cholesterol esterase inhibition by cardiovascular drugs in vitro〔J〕.Indian J Biochem Biophys，2006;43(1):52-5.

21 Block LH，Matthys H，Emmons LR，et al.Ca2+-channel blockers modulate expression of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase and low density lipoprotein receptor genes stimulated by platelet-derived growth factor〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，1991;88(20):9041-5.

22 陈 红，任景怡.尚无确切证据提示他汀类药物增加癌症风险〔J〕.中华心血管病杂志，2011;39(3):196-8.

23 叶 平.他汀类药物治疗中新发糖尿病风险与获益的评价〔J〕.中华心血管病杂志，2011;39(3):200.

24 严晓伟.他汀类药物的肝脏安全性〔J〕.中华心血管病杂志，2011;39(3):201-2.

25 陈韵岱.他汀类药物与肌病的研究现状和进展〔J〕.中华心血管病杂志，2011;39(3):202-3.

26 MIMS Australia.Caduet:full prescribing information.〔online〕Available:http://www.mims.com/Malaysia/drug/info/Caduet/type=full(Aprl 2011).

27 Sever P，Dahlof B，Poulter N，et al.Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial〔J〕.Eur Heart J，2006;27(24):2982-8.