急性冠状动脉综合征合并高血糖的研究进展

周颖综述，乔树宾审校

急性冠状动脉综合征合并高血糖的研究进展

周颖综述，乔树宾审校

急性冠状动脉综合征（ACS）合并高血糖患者的预后与其血糖水平密切相关。高血糖可直接作用于缺血的心肌细胞、血管内皮细胞，促进血栓形成和炎症反应，影响预后，增加死亡率。此类患者强化血糖控制对预后的影响目前的研究结果不一。近期多个指南指出，ACS患者应密切监测并适当控制血糖，并防止低血糖，但目前对于血糖的控制目标尚无统一意见。

急性冠状动脉综合征；高血糖；强化降糖

急性冠状动脉综合征（ACS）患者常合并有高血糖情况[1]。流行病学资料显示ACS患者入院时高血糖的发生率为25%～50%。高血糖增加ACS患者住院期间的并发症发生率，影响其预后和存活率。对心血管医生而言，ACS合并高血糖患者的治疗除了针对ACS的策略之外，血糖异常的处理也应当引起足够的重视。

1 急性冠状动脉综合征合并高血糖与预后的关系

ACS患者入院时高血糖与预后：临床研究证实入院高血糖是ACS患者预后不良的重要因素[2]。CCP研究中，入院时血糖超过110 mg/dl的ACS患者，其30天死亡率较对照组增加13%～77%，而1年死亡率增加7%～46%[3]。这部分患者中，既往未诊断糖尿病者30天死亡率高于已诊断糖尿病者。Bhadriraju观察了OPUS-TIMI 16研究中9 020例ACS患者入院时血糖与长期死亡率的关系，发现高血糖者脑钠肽和肌钙蛋白水平也较高，高血糖与10个月时的死亡率明显相关，得出结论：高血糖是ACS患者长期死亡率的独立预测因子[4]。此外，Rocha 等[5]的研究也表明入院高血糖为非糖尿病ACS患者的死亡率预测因子。针对ACS患者中发生急性心肌梗死的患者观察同样证实入院高血糖是预后不良的重要决定因素，如CREATE-ECLA研究中ST段抬高心肌梗死合并高血糖的患者30天死亡率较对照组升高6.6%～14%[6]。

ACS患者住院期间高血糖与预后：研究表明住院期间高血糖可能较入院时即刻血糖对预后的影响更大。Svensson等[7]观察了ACS患者住院期间血糖最低值和2年死亡率的关系，发现住院期间血糖最低值超过120 mg/dl的患者死亡率是最低值55～118 mg/dl者的1.48倍。Goyal探讨了入院24 h始血糖下降值和死亡率的关系，发现入院高血糖及住院期间血糖控制情况与预后有明显相关[8]。Suleiman等[9]在735例非糖尿病急性心肌梗死患者中发现入院后24 h空腹血糖值较入院时即刻血糖更能预测30天死亡率。

2 急性冠状动脉综合征合并高血糖患者预后不良的可能机制

高血糖对缺血心肌细胞的影响：研究表明，高血糖可以延迟再灌注，使梗死局部血流持续降低，加重缺血心肌细胞坏死，扩大梗死范围，增加死亡率[10]。将健康者血糖快速提高至270 mg/dl并维持2 h，可导致QT间期明显延长[11]。对于ACS患者来说，高血糖可加重缺血再灌注早期心肌细胞内钙超载[12]，导致三磷酸腺苷生成障碍，QT间期延长。QT间期延长与恶性心律失常、心源性猝死的发生密切相关。在缺血及高血糖双重作用下，心肌细胞更容易处于电不稳定状态，易发生恶性心律失常。

高血糖对血管内皮细胞的影响：高血糖能够导致内皮细胞功能异常，促进炎症因子和缩血管因子的释放[13]。正常人给予糖负荷后，可出现与血糖浓度相关的内皮依赖性血管舒张功能减退,提示高浓度的葡萄糖可诱导血管内皮功能异常[14]。内皮细胞功能失调在动脉粥样硬化斑块的形成和发展中起重要作用，且血糖水平会影响斑块的稳定性[15]。高血糖对内皮细胞功能的影响作用导致ACS患者冠状动脉血流进一步降低[15]和梗死心肌自发性再灌注的降低，而再灌注治疗后无复流的几率提高。

高血糖促进血栓形成：Worthley等[16]对76位有糖尿病的ACS患者的研究表明，高血糖可以降低一氧化氮的生物活性，使其抗血小板聚集作用减弱，而强化胰岛素治疗使血糖控制之后血小板功能即可得到改善。Boden等[17]对比了2型糖尿病和非糖尿病患者，发现循环中组织因子促凝血活性(TF-PCA)，血浆凝血因子VII (FVIIc)等，前者均明显高于后者，表明高血糖能促进凝血系统激活。总体来说，高血糖的促血栓作用表现在降低组织纤溶活性，增加血小板聚集，增加TXA2和VW因子活性，增加纤维蛋白A和Ⅶ因子水平[18]。

高血糖促进炎性及氧化应激反应：高血糖能够导致多种炎性标记物水平增高，如白介素、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白、核因子kappa B蛋白等。炎症介质水平增高在糖尿病或糖耐量异常ACS患者的血管壁炎性反应中起着重要作用[19]。伴有高血糖的ACS患者血浆中反映自由基损害程度的脂质过氧化物水平明显升高，提示高血糖能够增加氧化应激反应，加重自由基对心肌细胞的损伤[20]。

3 急性冠状动脉综合征患者住院期间强化血糖控制与预后

多项临床实验证实住院期间合理控制血糖能改善ACS患者的预后。Goyal等[8]研究了1 469例急性心肌梗死合并高血糖患者入院初始24 h血糖下降值和死亡率关系，发现血糖值在一定范围内下降越明显，30天死亡率就越低。DIGAMI 研究中，620例糖尿病合并急性心肌梗死患者随机分成2组，强化治疗组给予静脉胰岛素治疗之后改为胰岛素皮下注射，对照组行非静脉胰岛素的常规降糖处理。两组治疗24h后血糖值分别为173 mg/dl和210 mg/dl。随访发现，强化降糖组3年和5年死亡率明显低于对照组。证实胰岛素强化降糖治疗能达到更低的血糖水平，改善糖尿病急性心肌梗死患者的长期预后[21]。

HI-5研究纳入了244例既往未诊断糖尿病的高血糖ACS患者。静脉胰岛素组患者治疗后平均血糖为150 mg/dl，常规治疗组患者治疗后平均血糖为162 mg/dl。静脉胰岛素组心功能不全发生率和再次心肌梗死发生率明显低于常规治疗组[6]。

这些研究表明，ACS合并高血糖患者的胰岛素强化治疗可提高近期和远期预后。除此之外，DIGAMI-2 研究还发现不同血糖控制方法对1 253例高血糖急性心肌梗死患者预后的影响无明显差异[22]。

4 有关急性冠状动脉综合征合并高血糖患者的治疗建议及指南

临床上目前可以遵循的针对ACS合并高血糖患者的治疗建议较少，源于缺乏对各个临床试验的荟萃分析，以及大型随机对照临床试验作为证据。

2008年，美国心脏病学会（AHA）给出了关于ACS和高血糖的一项科学声明，提出了伴有高血糖的ACS患者的治疗建议：① 怀疑和确诊ACS患者，入院时必须进行血糖水平的实验室检查。② 合并ACS的重症监护室住院患者，应密切监测血糖水平。在进一步的证据获得之前，正常血糖值可以作为参考目标值（建议血浆血糖值为90 mg/dl至140 mg/dl），尽量避免低血糖。 ③ 在重症监护室住院患者中，静脉注射胰岛素是当前最有效的控制血糖的手段。在治疗时，应该避免低血糖。 ④ 血糖控制尽早进行。 ⑤ 在非重症监护室住院患者中，使用皮下注射胰岛素治疗，维持血浆血糖水平小于180 mg/dl。⑥ 既往没有糖尿病的高血糖ACS患者应进一步评价代谢状况，包括空腹血糖和糖化血红蛋白，部分患者应在出院后行口服葡萄糖耐量实验。⑦ 出院前，对既往存在糖尿病、新诊断糖尿病或胰岛素抵抗的患者制定出理想的出院后血糖控制指标[23]。

2011年，英国国立健康与临床规范研究所（NICE）给出了伴有高血糖的ACS患者入院48小时以及长期血糖管理指南建议：建议存在入院高血糖（＞11.0 mol/L）的ACS患者尽量控制血糖于11.0 mol/L以下，同时避免低血糖发生。该指南建议对这类患者不要常规给予强化胰岛素治疗，因为目前没有证据证明强化胰岛素治疗比标准胰岛素治疗更能降低死亡率，同时也增加低血糖的发生风险。在入院4天内查糖化血红蛋白和空腹血糖明确有无潜在的糖尿病。同时指南强调了生活方式的改变对发生过ACS的患者出院后高血糖的管理很重要，包括健康饮食、体育锻炼、戒烟和适量饮酒[24，25]。

但是这项指南存在明显不足。指南所引用证据基础仅来源于4个随机对照试验和1个观察性研究。指南涵盖了所有的ACS患者，但其引用的随机试验纳入的研究人群并没有涵盖所有存在高血糖的ACS患者，其中之一仅观察了既往无糖尿病史的高血糖患者[26]。

可以看到，这两项指南对于高血糖的定义、强化降糖的目标均不同，其引用的临床试验定义的高血糖及降糖目标也不相同。另外，强化胰岛素治疗的具体方案均没有提出，是否常规加用葡萄糖以避免低血糖也不可知。因此这两项关于伴有高血糖的ACS患者的治疗指南并没有给出目前临床上最希望得到的答案，我们需要更有力的证据级别的建议和指南。

2012年，美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会（EASD）发布了2型糖尿病患者的高血糖管理声明，指出糖化血红蛋白的控制目标仍为低于7%。但对不同人群的血糖控制的最佳目标则强调应进行个体化的推荐。对伴有严重心血管疾病的患者，血糖控制可适当放宽，但并没有针对伴有高血糖的ACS患者给出具体建议[27]。

5 有待解决的问题

尽管临床试验已经证实高血糖对ACS患者预后的不良影响，AHA和NICE先后提出了针对合并高血糖的ACS患者的治疗指南，但具体临床实践中大部分ACS患者的高血糖仍未得到及时和合理处理，还有许多问题有待进一步的临床和基础研究给予解答，包括：① ACS患者的高血糖尚无统一诊断标准。多项大型临床随机研究对于ACS患者的高血糖定义均有所不同，如何限定合适的高血糖界定值有待于进一步的研究。② 持续血糖监测可能是ACS患者高血糖诊治的最佳辅助方法[28]，但血糖监测的具体操作缺乏可靠方案。③ 强化血糖控制的靶目标及时间窗目前无统一标准。对于既往确诊糖尿病或未诊断糖尿病的ACS患者的血糖控制靶目标也可能存在差别。同时，强化降糖增加了发生低血糖的风险。Finfer等[29]对进入重症监护室接受治疗的6 104例患者进行随机分组，分别接受强化降糖（81～108 mg/dl）和一般降糖治疗（＜180 mg/dl即可），发现前者90天死亡率明显大于后者，前者严重低血糖（＜40 mg/dl）的发生率远大于后者（分别为6.8%和0.5%）。研究表明，入院时血糖水平与ACS患者的预后呈U型曲线关系，高于140 mg/dl或者低于70 mg/dl患者的30天死亡率都会增加，但是入院后低血糖与预后相关性并不大[30]。同时有新证据表明，ACS患者强化胰岛素治疗导致的低血糖并不与死亡率增加完全正相关[31]。④ 住院ACS患者强化控制血糖的具体方法尚无统一认识。大部分临床试验采用静脉或皮下注射胰岛素强化降糖，但是对既往有2型糖尿病史的ACS患者，胰岛素强化降糖治疗是否优于口服降糖治疗（血糖下降水平相同时）尚无定论。Selker等[32]报道了IMMEDIATE随机对照试验，该试验研究了院外急救中静脉使用葡萄糖+胰岛素+钾对ACS患者预后的影响，结果显示，静脉使用葡萄糖+胰岛素+钾可减少心脏骤停发生率和住院死亡率，但并不能改善ACS合并高血糖患者的长期预后。

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100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

周颖 主治医师 博士研究生 主要从事冠心病等工作 Email: drzhouying@gmail.com 通讯作者: 乔树宾 Email: qsbmail@tom.com

R54

A

1000-3614（2013）04-0313-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.023

2012-12-25）

（编辑：王宝茹）