经导管去肾交感神经术治疗难治性高血压：目前的认识和展望

蒋雄京

至今关于难治性高血压的治疗仍专注于降压药物阻断各种可能导致血压升高的机制，包括使用低剂量螺内酯作为四线治疗。然而这些措施仍难以解决部分难治性高血压[1]。近年来，经导管去肾交感神经术（RDN）为难治性高血压患者带来了新希望。其基本原理是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在维持高血压尤其是难治性高血压中起作用。

一项原理证明研究（Symplicity HTN-1，n=50）[2]以及随后进行随机疗效研究（Symplicity HTN-2,n=106）[3]已经初步证实了Symplicity导管（美国美敦力公司）去肾神经降低诊室血压的效果。自2010年在Lancet上发表了Symplicity HTN-2试验6个月随访结果后，新闻媒体、医学界、医疗器械生产企业及广大高血压患者对这项技术的未来充满期待。据报道目前全球范围有50多家企业在研发去肾神经设备，阻断肾神经的方法除了射频外，也在尝试超声聚焦、球囊冷冻和药物注射等方法。自单极射频导管Symplicity系统推出以来，现又研发出4种多极射频导管新系统，并已获得欧盟CE认证，可用于临床研究。有荟萃研究表明，至2012年6月，在MEDLINE和 the Cochrane Library上共搜集到RDN治疗难治性高血压 19个研究，包括683例患者（不包括参加一个以上研究的患者）。其中，2个随机对照试验，4个病例对照研究，13个病例队列总结。所有这些研究均报道RDN对大部分的难治性高血压患者有降压疗效，对肾功能无不良影响[4]。发表在Circulation上的Symplicity HTN-2一年随访结果也展示了同样的结果[5]。基于这些高度一致的临床结果，可以初步得出结论：射频消融去肾神经治疗难治性高血压近期降压疗效明确，安全可行。虽然Symplicity HTN-2是至今唯一已完成的随机临床试验，但对于这个研究的缺陷，我们也要做仔细分析。①样本量有限，可能影响统计的效能，尤其对大家最关注的临床事件无法作为主要终点进行统计分析；②该研究并未交代如何系统排除继发性高血压，可能意味着入选病例中有一定比例的继发性高血压；③该研究并未设定标准统一的药物降压方案，只给出种类和剂量的变化，显然不够过硬；④该研究药物治疗组的随访脱落偏多，可能影响数据的准确性；⑤没有采用24小时动态血压的变化作为终点，结果不足以令人信服。总之，这个研究提供了射频消融去肾神经治疗难治性高血压与药物降压比较的初步信息，尚未达到一锤定音的效果，期望与疑虑并存的局面仍未彻底改变，需要我们进一步深入开展研究，解开谜团。Symplicity HTN-3(n=530),是更大样本量的随机临床试验，并设了假手术组，目前已入组完毕，期望能提供更充分的证据。

那么基于目前的临床研究结果，这项期待已久的技术是否可以在临床上推广应用了呢？目前已有RDN产品在欧州部分国家、澳大利亚、香港和台湾上市，但尚未被美国和中国批准上市。由于研究的样本量有限，动态血压的降压幅度相对诊室血压的下降要少，仍缺乏长期的疗效和安全性数据，降低血压是否意味着可降低心血管或肾脏事件尚不明了，因此国内外学者对其临床应用仍存在不同程度的分歧，对此持谨慎态度。当前专家共识建议，在获得更多临床数据和中远期临床结果之前，RDN应该只用于肾动脉解剖条件适合的难治性高血压患者，并由临床高血压专家和肾动脉介入专家共同进行病例的慎重选择[6-8]。需要指出的是，血压测压方法不当、降压药物使用不合理、患者对降压药物不能耐受、治疗依从性差、白大衣高血压等均可引起“假性难治性高血压”，造成误诊。为避免以上影响因素，诊断难治性高血压前排除“假性难治性高血压”至关重要。治疗依从性差是假性难治性高血压的一个主要原因，药物降压疗效、安全性、是否服用方便等因素都会影响治疗依从性。难治性高血压是我国高血压治疗工作中无法回避的一大挑战，RDN为难治性高血压在药物治疗外提供了新的希望，但首先要确认真正的难治性高血压，这是临床合理应用RDN，避免滥用的第一道防线。

2011年以来，国内部分医疗单位也采用该技术对一些难治性高血压患者进行了治疗，并陆续开展了相关的研究工作。为规范国内开展RDN治疗难治性高血压的研究工作，避免滥用，中国高血压联盟组织相关领域的专家讨论，并于2012年底开始组织专家撰写关于RDN在我国治疗难治性高血压的立场与建议，目前已正式公布（见本刊243页）。其要点如下：①行政主管部门应规范RDN的开展：首先，要组织或授权相关学术组织，协调在我国相关条件具备的一些大的医学中心先开展RDN的临床研究，建立统一、共享、强制性的登记系统，确保筛选病例的严谨性及高质量的随访。其次，强制要求开展RDN的医院有评估难治性高血压的合格专业团队和核心实验室，RDN治疗的操作应由有导管操作资质和有经验的医生实施。②难治性高血压应在具有高血压专业筛查能力的医院以及有经验的专业医生的诊断评估后，按照2010年中国高血压防治指南以及难治性高血压诊断和治疗中国专家共识的筛查条件确定为真性难治性高血压，对有适应证的患者在高血压专家和介入性专家的共同讨论下方可推荐RDN治疗。③实施RDN技术的医院应具有介入治疗准入资质。采用的RDN设备，应通过国家相关管理机构认证批准。④医疗行政部门应出台相关文件规范RDN的合理临床研究和应用，鼓励原创的新型RDN设备的研发和临床研究，杜绝盲目开展过度治疗的行为，最大程度保证临床研究的严谨和患者的安全。鼓励我国在RDN的临床研究和应用上做出自己的特色与成绩。同时推动企业界与学术界相互配合，确保研究的高质量进行。

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