TRP通道与偏头痛

王胜兰，戴 毅，刘晓丽，张文生

(1.北京师范大学地表过程与资源生态国家重点实验室，北京 100875;2.兵库医疗大学药学院药学系，神户兵库 6508530，日本)

头痛，特别是偏头痛，是临床最常见的疼痛症状之一。基于血管和神经功能紊乱的研究推动了偏头痛病因病机学的发展，但是偏头痛的发病原因和病理机制仍有诸多问题亟待解决。近年来，TRP家族蛋白在脑膜末梢化学感受神经纤维中的重要性越来越受到人们的重视。这类非选择性阳离子通道蛋白主要表达在末梢伤害性感受器上，可以被多种外源性及内源性化学刺激物激活，同时还表现出对温度和炎性物质敏感，在体内参与组织器官对伤害性刺激的调节。本文对TRP家族蛋白在脑膜神经的分布及在偏头痛中的作用进行总结。

1 TRPV1和TRPA1通道在颅内脑膜神经血管系统的分布与表达特点

1.1TRPV1TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1)是第1个被认为与疼痛相关的TRP家族蛋白。它是一种配体门控的非选择性阳离子通道，并对钙离子具有高通透性［1］。TRPV1主要分布在脊髓背根神经节及三叉神经节的小神经元上，参与感受温度、化学刺激引起的疼痛。辣椒素、热刺激(＞43℃)、酸、某些脂质体，均可以激活TRPV1通道。炎症时炎症部位释放的多种炎性因子也可以直接或间接作用于TRPV1通道。

硬脑膜是颅内重要的疼痛感受部位。三叉神经密集分布在硬脑膜基质及血管区域［2-4］。电生理研究发现硬脑膜区域的感觉神经纤维均显示伤害性神经纤维的特性，对伤害性的机械及化学刺激敏感［5］。对辣椒素敏感是伤害性感受器的一个基本特征［1］。研究显示不仅大量TRPV1免疫阳性的三叉神经节神经元支配脑膜［6］，而且大鼠脑膜存在无髓的辣椒素敏感性传入纤维［7-8］，TRPV1免疫阳性的周围血管和基质的神经纤维高密度分布在脑膜［9］。而这些硬脑膜神经都释放经典的神经递质，例如去甲肾上腺素、P物质(substance P，SP)、神经激肽和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)［10-12］。

研究还发现分布在脑膜的一部分TRPV1免疫阳性神经纤维与蛋白酶激活受体2(proteinase-activated receptor 2，PAR2)共表达［9，13］。TRPV1可能是脑膜肥大细胞释放的类胰蛋白酶激活PAR2而产生疼痛过程中的重要环节。

尽管多数头痛机制的研究着眼于末梢TRPV1表达的肽能神经元参与的神经炎症，但是也不能忽略很大一部分TRPV1阳性细胞属于非肽能神经元［14-15］。非肽能疼痛纤维在头痛的病理机制中具有的重要性还没有得到很好的阐释。这些非肽能TRPV1神经可能并不参与局部的神经血管反应，而是以传入通路的方式传递疼痛信号。尽管目前的实验提示TRPV1表达的肽能神经元和非肽能神经元在功能上不尽相同［16-17］，但是这些TRPV1非肽能神经元是否参与硬脑膜对疼痛信息的处理还有待深入研究。

1.2TRPA1TRP家族中的另外一个成员——TRPA1(transient receptor potential ankyrin 1)，也在三叉神经节神经元中有表达［18］。TRPA1可以被多种有害化学物质激活，包括环境中的刺激性物质，例如丙烯荃、甲醛、以及从植物中提取的化学成份，如桂枝醛和芥末油;同时，TRPA1受体可以受到冷刺激的影响而兴奋。众所周知，很多头痛发作是由于患者暴露于环境中的刺激性物质及温度变化所导致的。因此越来越多的研究也开始关注TRPA1在三叉脑膜传入神经中所起的作用［19-20］。免疫组织化学和原位杂交的研究显示36%三叉神经节细胞表达TRPA1。TRPA1主要表达在小神经元上并与 TRPV1共表达［18，21］。而且绝大多数 TRPA1(97%)同时也表达 CGRP和 SP［18，21］。双重免疫染色显示大鼠感觉神经节细胞内80%TRPA1免疫阳性细胞同时也表达PAR2［22］。这些高比例的共表达为研究TRPA1和相关神经传导物质在功能上的相互联系提供了形态学基础。

2 TRPV1和TRPA1通道参与调节偏头痛

头痛的发作和持续可能受一个复杂且相互作用的系统调控，这一调控系统可能包括位于外周及中枢的三叉神经血管的初级感觉神经元、脑膜血管床和硬脑膜肥大细胞。其中三叉神经的外周及中枢痛觉通路被认为是偏头痛患者产生颅内痛觉和血流改变的主要原因。这些支配血管的感觉神经含有大量血管活性物质，如SP和CGRP。CGRP是一种强烈的血管舒张物质，被认为在偏头痛的病理机制中起重要作用［23-25］。

在偏头痛的发病机制中，某些致炎因子可以直接或间接兴奋TRPV1和TRPA1离子通道。被激活的伤害性感受器神经纤维将伤害性冲动传递到中枢而产生疼痛感觉。化学敏感的传入纤维，可以通过炎性因子(缓激肽、前列腺素、内源性香草醛类、低pH值、炎症时的分泌物)兴奋TRPV1，从而使CGRP调节的局部硬脑膜血流加快，中枢的三叉神经核二级神经元的兴奋性明显上升［26］。同样，外界环境刺激TRPA1受体兴奋后也增加了硬脑膜CGRP的释放从而导致头痛的发作［19-20］。硬脑膜化学敏感传入纤维可以引起血管活性物质速激肽、SP和神经激肽A的释放，而这些物质可以导致血管通透性增加。速激肽和CGRP还能影响硬脑膜肥大细胞，从而导致肥大细胞释放类胰蛋白酶等水解酶［27］。而这些物质又可以激活硬脑膜的化学感受器导致进一步的神经肽释放。

分布在硬脑膜血管的化学敏感传入纤维中有一部分表达PAR2受体［9］。肥大细胞被硬脑膜传入纤维接受的电化学刺激激活，参与调节神经性炎症反应。位于硬脑膜化学敏感传入纤维上的PAR2被肥大细胞释放的类胰蛋白酶水解而激活。PAR2激活后可以明显提高TRPV1的敏感性，增强其活性，从而加重头痛的发作［9］。

因此，对TRPV1的研究发现，动物给予辣椒素前处理脱敏感后，可以明显减少CGRP的释放，从而明显减弱甚至完全阻断脑膜神经性血管舒张。作为TRPV1的激动剂，虽然辣椒素在大鼠偏头痛模型局部给药后，同样也增加脑膜血流，但是偏头痛中血管扩张现象也可以被辣椒素前处理脱敏或被TRPV1的抑制剂消除。这些研究揭示了脑膜神经性血管扩张可以被辣椒素敏感的(TRPV1免疫阳性)化学敏感神经纤维调节。

颅外组织接受到疼痛刺激兴奋颅内神经侧支，在脑膜部位释放血管活性神经肽。研究显示吸入有害物质可以刺激颅外三叉神经支配的鼻黏膜从而通过侧支影响脑膜血管［19-20］。辣椒素，芥末油和丙烯醛可以激活鼻黏膜上的TRPV1和TRPA1受体，将伤害性信号通过三叉神经支配的鼻黏膜传入纤维侧支直接投射到脑膜血管，导致脑膜血管舒张，诱发偏头痛。

目前，TRP受体拮抗剂治疗偏头痛的研究并不多，尤其缺乏临床疗效的报道;而对TRP下游信号分子-CGRP的研究则较充分，某些CGRP的拮抗剂治疗效果尤其临床疗效已得到证明。但是受药物有效性及副作用的影响，CGRP拮抗剂的开发和应用仍受限制［28］。而以TRPV1和TRPA1为靶点治疗偏头痛药物的研究和开发利用则有可能为偏头痛的治疗开辟新的方向。

3 其他TRP家族蛋白与偏头痛

3.1TRPM8与偏头痛TRPM8(transient receptor potential melastatin 8)是一类对冷刺激和薄荷醇敏感的离子通道。它也在三叉神经节神经元中高表达。最近的一项临床研究发现偏头痛病患的TRPM8基因会出现变异，并且仅限女性［29］。而在小鼠三叉神经节细胞中，TRPM8可能主要是参与面部感觉的调节，在脑膜周围分布的神经中没有表达［30］。因此TRPM8在对偏头痛的调节中显示种属差异性，在小鼠可能不参与或者不直接参与偏头痛的调节。

3.2TRPV4与偏头痛Wei等［31］的研究发现了另一个TRP家族蛋白TRPV4(transient receptor potential vanilloid 4)也可能参与偏头痛的发病。研究者发现，支配硬脑膜的神经元存在TRPV4蛋白的表达，并且可以被其激动剂兴奋。进一步研究显示激活硬脑膜TRPV4通道可以使大鼠产生痛反应，而这一反应能够明显被TRPV4的拮抗剂抑制。

4 结语

TRP家族蛋白作为感觉神经元上感受外界刺激的一类重要的离子通道，已经受到研究者越来越多的重视。对它们在三叉神经血管系统中的表达及功能的研究为头痛特别是偏头痛的发病机制提供了重要的理论支持。有关TRP家族蛋白的进一步深入研究势必将有助于我们揭开头痛的神秘面纱。

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