左心疾病相关性肺动脉高压预后的研究进展*

杨涛综述，何建国审校

张宇清

·综述·

左心疾病相关性肺动脉高压预后的研究进展*

杨涛综述，何建国审校

左心疾病相关性肺动脉高压是肺动脉高压中最常见的类型，其患病率高，预后差，所以准确评估这一类肺动脉高压患者的预后对指导治疗具有重要的意义。目前尚没有可靠的左心疾病相关性肺动脉高压的风险评估体系。研究显示一些临床指标、多普勒超声心动图指标、血流动力学指标及合并症可以评估这类肺动脉高压患者的预后，对其危险分层有一定的价值。但关于这类肺动脉高压的研究尚处于起步阶段，在其发病机制、诊断、治疗和预后方面还有待于进一步的探索。

左心疾病；肺动脉高压；预后

左心疾病相关性肺动脉高压是由左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和（或）左心瓣膜病引起的肺动脉高压，血流动力学诊断标准为平均肺动脉压（mPAP）≥ 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺毛细血管楔压（PCWP）＞15 mmHg，是肺动脉高压中最常见的类型。近年来这一类型的肺动脉高压逐渐受到重视。本文将对这一类肺动脉高压预后的研究做一综述。

1 左心疾病相关性肺动脉高压的流行病学

在左心疾病相关性肺动脉高压中，慢性心力衰竭相关性肺动脉高压最常见。慢性心力衰竭为各种左心疾病的终末阶段，其发病率为 1.5%～2.0%，65 岁以上人群发病 率 可 达 6%～ 10%[1-4]。 国 外 数 据 显 示 约 2/3 的 慢 性 心 力衰竭 患 者 可 能 合并肺动脉高压（PH ）[5]。根据左 心 室 射 血分数正常与否，慢性心力衰竭分为收缩性心力衰竭和舒张性 心 力 衰 竭 ，二者引起 PH 的发生率分别高于 60%[6]和70%[7]。

慢性心力衰竭相关性肺动脉高压患者的短期和长期死亡风险均比无肺动脉高压的慢性心力衰竭高，随访66个 月 时，其死 亡 率为 40.3%[8]。新 近 的一项 研 究观察 了 来自两个中心的 339 例慢性心力衰竭引起的肺动脉高压患者[9]，其中 90% 为 舒张性心力衰 竭 （ 305 例 ），平 均 随 访52.4 个月，结果显示这组患者的 1 年生存率为 81.1%，2年生存率为 73.8%。可见慢性心力衰竭相关性肺动脉高压的预后很差。

2 影响左心疾病相关性肺动脉高压预后的因素

左心疾病相关性肺动脉高压的预后差，所以准确评估这类肺动脉高压的预后对指导治疗有重要的意义，但目前尚没有可靠的左心疾病相关性肺动脉高压的风险评估体系。研究显示一些临床指标、多普勒超声心动图指标和血流动力学指标可以评估这类肺动脉高压患者的预后，对其危险分层有一定的价值。

2.1 临床指标与左心疾病相关性肺动脉高压的预后

年龄是慢性心力衰竭相关性肺动脉高压预后的独立危 险 因 子， 年 龄 每增 加 10 岁死 亡 风 险 增加 40%[10]。 慢 性心力衰竭相关性肺动脉高压患者病史越长、NYHA心功能分级越差，预后越差[9]，低血压（血压低 于 100/70 mmHg或 舒 张 压低 于 54 mmHg）[9]、 血浆 脑尿 钠 肽（ BNP ）水 平升 高 、 未 规 律 服 用 β 受 体 阻 滞 剂 都 提 示 预 后 不 良[11]。急性失代偿心力衰竭引起的肺动脉高压患者，收缩压每降 低 10 mmHg，6 个月内死亡的风险增加 20%[12]。

2.2 多普勒超声心动图指标与左心疾病相关性肺动脉高压的预后

目前，很多研究采用多谱勒超声心动图技术估测的肺动脉收缩压作为判断左心疾病相关性肺动脉高压的标准。虽然国际上以多谱勒超声心动图估测肺动脉收缩压判断肺动脉高压的标准尚未统一，但多普勒超声心动图技术对评价左心疾病相关性肺动脉高压患者的预后仍有一定的价值。

多普勒超声心动图可以根据三尖瓣反流压差估测肺动脉收缩压，无论左心室射血分数正常与否，肺动脉收缩压升高都是判断慢性心力衰竭患者预后的独立危险因素，对慢性心力衰竭相关性肺动脉高压患者的全因死亡和心血管 事 件死亡均有预测价值。Carolyn 等[13]在一项社区研究中，观察了 244 例射血分数正常的心力衰竭患者，将多普勒超声心动图技术测得肺动脉收缩压（PASP）＞35 mmHg作为判断肺动脉高压的标准，以 E/e’值估测 PCWP，其中有 83% 为心力衰竭相关性肺动脉高压（169 例 ），平均随访 2.8 年，校正年龄因素后，肺动脉收缩压（PASP）每增加 10 mmHg，死亡风险增加 22%，除去可能导致肺动脉高压的其他因素如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合症、结缔组织病等，PASP 每增加 10 mmHg，死亡风险增加 28%。而其他超声心动图指标如左心房容积、E/e’值、左心室质量、左心室射血分数等与预后无关。

肺动脉高压可进一步导致慢性心力衰竭患者的右心室重塑[14]。右心结构与功能也是判断左心疾病相关性肺动脉高压预后的重要因素。在慢性心力衰竭相关性肺动脉高压中，右心室肥厚患者的死亡风险是无右心室肥厚者的 2.84倍[9]，三尖瓣环平面收缩期位移 每 增 加 一 倍 死 亡 风 险 减 少36%[10]。 右 心 室 面积变化分数、三尖瓣环 运 动 速 度、 右 心室应变等指标在既往研究中也被证实可以评估左心疾病的预后[15-17]。

2.3 血流动力学指标与左心疾病相关性肺动脉高压的预后

右心导管是判断肺动脉高压的金标准，左心疾病相关性肺动脉高压患者血流动力学表现为肺动脉平均压 ≥ 25 mmHg，PCWP＞15 mmHg。肺动脉压力升高是慢性心力衰竭患者预后的独立危险因素[18]。

左心疾病相关性肺动脉高压可根据跨肺压差分为被动性和反应性，跨肺压差为右心导管测得的肺动脉平均压与肺小动脉嵌顿压之差，若跨肺压差小于 12 mmHg、肺血管阻力小于 2.5～3 wood 单位为被动性；跨肺压差大于 12 mmHg、 肺 血 管 阻 力 大 于 2.5～3 wood 单 位 则 为 反应性，后者肺血管阻力明显升高。被动性肺动脉压力升高继发于左心房压力增高，而反应性肺动脉压力升高由肺 动 脉 结 构和 功 能 改 变 引 起[19]。 肺 血 管 阻 力 增 高是 慢 性心力衰竭相关性肺动脉高压患者死亡的独立预测因子。Tatebes 等[11]纳 入 了 158 例 慢 性 心 力 衰 竭 引 起 的 肺 动 脉高压患者，其中 100 例为被动性肺动脉压力增高，58 例为反应性，平均随访 2.6 年，后者死亡率明显高于前者，肺血管阻力升高的风险比为 1.18。该研究还发现反应性肺动脉高压在女性多见。在急性失代偿心力衰竭引起的肺动脉高压患者中，反应性肺动脉压力升高也是预后的独立 危 险 因 素[12]。

肺动脉平均压的变化也与心力衰竭预后有关，肺动脉平均压升高越快变化幅度越大，预后越差[20]。在慢性心力衰竭患者中，肺动脉压力增高者呼吸肌功能减退，通气效率和最大摄氧量降低，运动耐量减低[21,22]。

2.4 合并症与左心疾病相关性肺动脉高压的预后

肾功能不全是慢性心力衰竭相关性肺动脉高压患者预后的独立危险因素[10-11]。Cox 风 险 比 例 模 型 显 示 射 血 分 数正常的心力衰竭引起的肺动脉高压患者，血肌酐 ＞1.4 mg/ dl的风险比为 1.63[10]。急性失代偿性心力衰竭引起的肺动脉高压患者肾小球滤过率每减低 10 ml/min，6 个月内全因死亡的风险增加 30%[12]。

合并慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病和肺间质疾病[9,10]，都增加慢性 心 力 衰竭相关性 肺 动 脉高压死亡 的 风险。肺弥散功能减低提示预后不良，一氧化碳弥散率小于35% 全因死亡 的 风 险比为 1.95[9]。贫血也提示慢性 心 力 衰竭相关性肺动脉高压患者预后不良[11]。

2.5 左心疾病相关性肺动脉高压的风险评分系统

目前尚没有可靠的左心疾病相关性肺动脉高压的风险评估体系。Richa 等[9]纳 入 了 两 个 中 心 的 339 例 慢 性 心力衰竭相关性肺动脉高压患者，其中 90% 为保留射血分数的心力衰竭。基于 Cox 风险比例模型建立了简单的评分系统，其中舒张压 ＜54 mmHg、肺动脉血氧饱和度 ＜55%、低血压（血压 ＜100/70 mmHg）和右心室肥厚，每项因素记2 分；间质性肺部、一氧化氮弥散度（DLCO） ＜35%、肌酐＞1.4 mg/dl每项为 1 分；世界卫生组织功能分级Ⅰ /Ⅱ /Ⅲ级和肌酐 ＜0.9 mg/dl每项为 -1 分，评分系统常数为 2 分，评分系统为 0～13 分。生存分析显示 0～2 分患者 2 年生存率 为 87.5%±2.3%，3～4 分患 者 为 66.4%±4.9%，5 分以上的患者为 24.4%±6.7%。

2.6 肺动脉压力对特殊患者预后的影响

在接受心脏再同步化治疗的慢性心力衰竭患者中，基线肺动脉收缩压升高是全因死亡、心脏移植和心衰再住院的独立危险因素，而再同步化治疗后肺动脉压力降低提示预后较好[23]。肺动脉压力增加可影响心脏移植患者的手术治疗效果。肺血管阻力可用于评估慢性心力衰竭患者心脏移植的风险，肺血管阻力的越高，移植手术的风险越高[24]。肺血管阻力 ＞5 wood 单位或跨肺压 ＞16～20 mmHg 被列入心脏移植手术的相对禁忌症[25]。

3 有待解决的问题及对策

左心疾病相关性肺动脉高压的研究尚处于起步阶段，在其发病机制、诊断、治疗和预后等方面还有许多工作要做。

目前左心疾病相关性肺动脉高压预后的研究多为单中心的研究，尚没有大样本、多中心的研究。有待于纳入多个中心的患者，以减少选择偏倚，得出更可靠的研究结果。

右心导管为诊断左心疾病相关性肺动脉高压的金标准，但目前研究多采用多普勒超声心动图作为诊断左心疾病相关性肺动脉高压的方法，而国内外左心疾病相关性肺动脉高压超声心动图的诊断标准尚未统一，所以这类研究必然受到超声心动图估测肺动脉收缩压准确性的限制，得出的结论可靠性不高。这类研究入选患者时诊断方法应选择右心导管检查，以保证研究对象诊断准确。

虽然有研究根据 Cox 风险比例模型建立了简单的左心疾病相关性肺动脉高压预后的评分系统，但该研究只纳入了 2 个中心的患者，而且 90% 为保留射血分数的左心衰竭，所以此评分系统尚不能推广应用到全部的左心疾病相关性肺动脉高压患者，有待于进行大样本、多中心的研究，纳入更全面的基线资料指标，建立更可靠的评分体系。

左心疾病相关性肺动脉高压分为反应性和被动性，前者的预后较差。目前反应性肺动脉高压发生的机制尚不明确。内皮素、一氧化氮和前列环素等血管活性物质是否也参与该类肺动脉高压的形成？有无遗传机制、炎症机制以及能量代谢机制等参与该类肺动脉高压的形成？上述问题还有待探讨。明确该类肺动脉高压发生的机制，可以指导药物干预治疗以改善其预后。

肺动脉压力升高、肺血管阻力升高和右心功能障碍都是慢性左心衰竭相关性肺动脉高压的独立危险因素。利用药物干预改善肺血管阻力、肺动脉压力和右心功能在理论上可以改善这一类肺动脉高压患者的预后，但目前尚没有临床研究证实。有研究显示西地那非短期治疗慢 性 心 力 衰 竭 相 关 性 肺 动 脉 高 压 可 以 改 善 患 者 病 情[26]，但其长期疗效尚不明确，所以肺动脉高压靶向治疗药物对该类肺动脉高压短期和长期治疗的价值有待于进一步研究。

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（编辑：常文静）

·观点·

我国高血压防治干预策略转型的必要性——FEVER 研究及其亚组分析启示

张宇清

2010 年中国高血压防治指南指出，高血压是一种“心血管综合征”。特别强调应根据心血管总体风险，决定治疗措施，应关注对多种心血管危险因素的综合干预。这其中的重要理念即提示高血压治疗的重点已经开始发生转移。而提出此理念的重要理论基础与包括我国的 FEVER研究在内的一系列影响深远的大规模抗高血压临床试验的结果有密切关系。

1 FEVER 研究及亚组分析简介

FEVER 研究是一项的随机、双盲、安慰剂对照研究，共入选中国受试者 9711 例。所有患者均合并一项或以上的心血管危险因素或心血管病史。其结果显示，与小剂量氢氯噻嗪+安慰剂治疗（普通降压治疗）相比，小剂量氢氯噻嗪联合小剂量非洛地平治疗（强化降压治疗）显著降低心血管事件风险（25%～35%），两组受试者的平均收缩压分别降至 142 mmHg（1mmHg=0.133kPa）和 138 mmHg。

此后进行的一项FEVER研究亚组分析根据性别、收缩压水平、年龄、吸烟状态、血清总胆固醇水平、是否合并左心室肥厚、单纯收缩期高血压和糖尿病，有无心血管病史将FEVER研究中的受试者进行分组。研究主要终点为首次脑卒中发生的时间，次要终点为首次心血管事件、心脏事件、全因死亡、心血管病死亡发生的时间。研究 结果显示，强化降压组和普通降压组受试者的平均收缩压分别 ＜140 mmHg 和 ＞140 mmHg。在强化降压治疗组中，对于低危患者（无合并症），脑卒中事件风险显著下降 39%。此外，心血管事件和全因死亡风险均显著降低（29%～47%，P=0.02 或 ＜0.001）。平均随访 40 个月间，在每 100 例无合并症、老年或Ⅰ级高血压患者中，平均收缩压下降 4 mmHg 即能依次防止 1.6、1.1 和 3.8 例脑卒中事件，以及 2.1、1.6 和 5.2 例心血管事件发生。相反，对于那些高危患者（合并心血管疾病或糖尿病），虽然强化降压仍显示获益，但获益程度远低于低危人群，脑卒中仅降低16%。

2 FEVER 研究的启示

FEVER 研究第一次在国际上证明收缩压降低至138 mmHg 比更高的血压控制患者明显获益。这项研究的主要结果直接影响到包括我国在内的国际上一系列高血压防治指南策略的制定。

同时，与国际上近期完成的一系列抗高血压治疗研究一致，FEVER研究显示低危的患者的治疗获益更大，而高危患者获益较小，提示着高血压治疗中的“天花板效应”，即对于处于心血管事件链末端的那些高危患者的降压治疗获益相对较小，特别强调高血压的治疗应及早开始，而合并靶器官损害的人群是干预重点。

3 我国高血压防治干预策略转型的必要性

在高血压防治策略中我们既往一直重视的是高危人群，即对那些有并发症的患者进行包括控制血压在内的全面的危险因素综合干预，这些患者往往是目前医院高血压病房或中心管理的人群，对于相对低危的患者重视程度和干预力度都非常有限，导致这些患者病情进展，进入到高危状态。而未能有效地早期积极干预高血压患者也直接导致我国高血压主要并发症即脑卒中和心肌梗死等的发病率持高不下，社会和个人的经济负担持续加重。

为了扭转这一不利局面，加强对于高血压早期低危患者的检出和干预策略显得尤为重要，应尽可能创造条件，更加重视“低危”患者的潜在的靶器官损害检出、积极有效干预和全面危险因素管理。其中的重点内容主要涉及非常专业化的操作，非一般社区医院所能为。因此也非常需要整合现有医疗资源，强化疾病管理体系，加强高血压专科队伍建设，由目前仅重视高危人群的策略，转变到重视潜在高危人群的策略，进而有效提高慢性非传染性疾病的防控水平。现阶段，可借鉴发达国家经验，适应转化医学的时代要求，以大医院为骨干，与社区相结合，建立新型的高血压中心，即高血压及血管性疾病的研究、治疗、预防及继续教育的综合体，涉及到社区、门诊、病房患者的管理，同时包括临床、基础和流行病学研究。以高血压为切入点，全面进行心血管危险因素综合干预，从而降低我国慢性非传染性疾病的发病负担。

（收稿日期：2013-05-02）

（编辑：汪碧蓉）

2012-10-23 )

国家“十二五”科技支撑计划项目（2011BAI11B15）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室

杨涛 住院医师 博士研究生 主要研究方向为肺动脉高压及右心功能研究 Email：tsmcyt@163.com

何建国 Email：hejianguofw@gmail.com

R54

A 文章编号：1000-3614（2013）03-0237-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.03.23

作者单位： 100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管医院 高血压诊治中心

作者简介：张宇清 副主任医师 博士 主要从事高血压的临床研究及大规模临床试验 Email: yqzhang99@yahoo.com

文献标识码：C

1000-3614（2013）03-0240-01 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.03.024