经导管主动脉瓣置入术的现状及展望

杨跃进

·述评·

经导管主动脉瓣置入术的现状及展望

杨跃进

经导管主动脉瓣置入（TAVI）已经成为治疗重度、症状性主动脉瓣狭窄而外科主动脉瓣置换术（AVR）禁忌患者的首选。来自注册研究和随机对照研究的证据表明接受这一治疗的患者显著获益，死亡率显著降低；对外科手术高危患者，TAVI与外科 AVR疗效相似；使得TAVI介入技术近十年中发展迅速并已获得公认。但由于患者病情均属危重，TAVI介入的技术要求和操作风险均很高，因此，应严格遵守TAVI的指征，并力求为患者提供最优的治疗方法。

主动脉瓣狭窄；经导管主动脉瓣置入术；经皮球囊主动脉瓣成形术

经导管主动脉瓣置入（TAVI）介入技术，是用介入的方法置入人工主动脉瓣膜的新技术，由法国的 Cribier等[1]于 2002 年首次报道，为失去外科手术机会（如 ＞80 岁）的严重主动脉瓣狭窄（AS）患者的治疗带来了希望 , 也掀开了心血管病介入治疗史上新的一页。此后 10 年来，随着器械的改进和经验的积累，TAVI技术不断完善，在近 40 个国家的 500 多个心脏中心相继展开，手术总例数已超过 9 万例。特别是经过一系列注册研究及随机对照研究相继证实了其有效性、可行性和安全性后，TAVI技术已经成为不能外科换瓣的严重 AS患者首选治疗方法。临床上 TAVI使用人工生物瓣膜主要是球囊膨胀置入的 Edwards Sapien（美国爱德华公司）和自膨胀置入的 CoreValve（美国美敦力公司）两种。TAVI技术在国际上已经取得了令人瞩目的进步，在我国已有初步应用，前景同样广阔。

1 患者显著获益

TAVI 介入技术，是针对老年人 AS 发生率高（欧美≥ 75 岁人群中达 4.6%[2]），预后较差，很多错过了外科换瓣手术机会的残酷现实和问题，才得以诞生并迅速发展起来的新技术，主要适应证仍是不能外科换瓣治疗的严重 AS 患者，如老年 ( ＞80 岁）患者。经股动脉（TF）是首选途径，而经心尖（TA）、经锁骨下、腋动脉、主动脉（TAo）、颈动脉途径已经成为 TF 的替代途径。目前 , 根据临床 TAVI所使用的 Edwards Sapien（牛心包瓣膜 ）和 CoreValve（猪心包瓣膜 ）的研究结果表明，TAVI与保守治疗相比，能使 AS 患者显著获益。

1.1 显著降低病死率，疗效等同外科换瓣手术。使用 Edwards瓣膜，在美国完成的多中心、随机对照研究——PARTNER I 包括 IA（n=699）和 IB（n=358）两个队列。PARTNER IB 研究[3]比较了 TAVI 和标准治疗（包括主动脉瓣球囊成形术）对不能行外科换瓣手术的 AS 患者（平均年龄 83 岁）的疗效，显示 TAVI能大大降低术后1 年和 3 年的全因死亡率（30.7% vs. 50.7%，P＜0.001；54.1% vs. 80.9%，P＜0.001）。PARTNER IA 研究[4]则比较了 TAVI和外科主动脉瓣置换术（AVR）对外科 AVR手术高危的AS患者的疗效，结果二者死亡率相似（1年：24.2% vs. 26.8%，P=0.44；2 年：33.9% vs. 35.0%, P =0.78），而 AVR 较 TAVI出血风险更高（29.5% vs. 19%, P = 0.002）。几个大型注册研究也显示出 Edwards 瓣膜经 TF 和 TA 途径的 TAVI有良好的近、中期疗效。其中 SOURCE 研究[5,6]是迄今为止使用 Edwards瓣膜的最大注册研究，入选来自 32 个欧洲中心的 1038 例患者（平均年龄 82 岁 ），其中 TF 463 例，TA 575 例。TA 组欧洲心脏手术风险回归评分（logistic EuroScore）高于 TF 组（29.1% vs. 25.7%，P＜0.001），两组手术成功率分别为 92.7% 和 95.2%，30 天死亡率分别为 10.3% 和 6.3%，1 年总生存率为 76.1%，其中 TA 组为 72.1%，而 TF 组为 81.1%。该研究最大的局限性在于超过 70% 的参与中心之前没有 TAVI经验，而且没有核心实验室负责集中分析所有不良事件。就 CoreValve 而言，Ussia 等[7]近来公布了 ADVANCE 注册研究 3 年随访结果。从 2010-03 至 2011-07，44 个有经验的（之前实施 ＞40 例手术）中心共入选 1015 例患者，平均 logistic EuroScore 为 19.2%，TAVI术后 30 天和 6 个月死亡率分别为 4.5% 和 12.8%，心脏性死亡率分别为 3.4%和 8.4%。

4 项使用 CoreValve 和 Edwards的混合性注册研究中，UK 注册研究[8]（n=870）随访期限最长，2 年生存率为73.7%。FRANCE 2[9]是最大的注册研究（平均年龄 82.7 岁 ），共入选 3195 例患者，代表了 TAVI器械在高危患者中真实应用现状；CoreValve 和 Edwards使用率之比约为 2∶1，TF 和 TA 途径分别为 74.6% 和 17.8%，另有 5.8% 为经锁骨下动脉途径，1.8% 经升主动脉或颈动脉途径；总的手术成功率为 96.9%，1 年生存率为 76.0%。

1.2 症状和心功能明显改善。Gurvitch 等[10]报道的 70 例 TAVI治疗，3 年随访结果表明了心脏症状的持续改善：基础纽约心功能分级（NYHA） III/IV 级的患者占到 86%，而术后 3 年生存者 NYHA I/II级患者占到 93%。SOURCE 研究 1 年生存患者，心功能 NYHA I/II级占 73.5%。PARTNER 研究 3 年结果同样表明 TAVI术后症状控制明显优于标准治疗（P＜0.0001）。

Pivotal研究是美国正在进行的， CoreValve（与 AVR 对比 ）对外科换瓣手术高危和极高危 AS 患者疗效的临床研究，已经完成患者入选。其中，高危患者随机分为AVR和TAVI两组，主要终点为 1年全因死亡率；极高危患者作为 TAVI组对照（n=687），其中 TF 组 487 例，不适 TF 者行经升主动脉或锁骨下动脉 TAVI组，计划入选 200 例，复合终点包括全因死亡和严重卒中。

2 潜在风险较大

尽管 TAVI介入技术已获得公认，但患者是外科手术高危或极高危，甚至禁忌者，本身病情均属危重，故 TAVI介入操作的风险仍很高：住院期间死亡率约 5%～10%，1 年死亡率约 20%～25%，总并发症发生率约20%～40%。因此，应特别重视 TAVI介入操作并发症的防范和救治。

2.1 血管并发症和出血。因为 TAVI瓣膜输送系统外径很粗，从最早 25F（8.3 mm）到目前 18F（6 mm），穿刺血管极易损伤且并发致命出血，是 TAVI手术死亡的主要原因之一。根据美国瓣膜病学术联合会（VARC）定义[11]，严重血管并发症发生率约为 2%～26%（TA-TAVI约为 5%～7%），包括动脉夹层、血管闭合装置失败、动脉闭合装置引起的狭窄、穿刺点血肿等。血管内径过小、严重血管硬化、钙化和迂曲是血管并发症的主要预危险因素。血管并发症直接结果是出血。根据文献报道，VARC 定义的所有出血事件总发生率 ＞40%，其中威胁生命的达 15.6%。

2.2 传导阻滞。主要为术后新出现的房室传导阻滞（AVB）和束支传导阻滞（BBB），主要是由于瓣膜结构设计和置入位置较深对房室结或房室传导束机械压迫所致。CoreValve 瓣膜发生率高于 Edwards瓣膜，荟萃分析表明因 AVB 需要起搏器植入的发生率分别为 28.9% 和 4.9%。术前存在右束支阻滞、瓣膜置入位置低、小瓣环、术中出现完全性 AVB 及 CoreValve 均是 TAVI术后发生完全性 AVB 的潜在预测因素。尤其是 TAVI术后新发的完全性左束支传导阻滞（LBBB）已经引起关注，Houthuizen 等[12]发现 TAVI 术后的新发 LBBB 使患者死亡率增加 1.54 倍，绝对值增加 13.8%。另一个研究[13]1 年随访结果表明：出院时仍存在 LBBB 的患者晕厥、完全心脏传导阻滞及永久起搏器植入事件风险明显升高（20% vs. 0.7%，P＜0.001）。因此，对于 TAVI术后新发 LBBB 者需要常规植入永久起搏器。

2.3 残余瓣周漏。TAVI术后不同程度的瓣周漏达 80%～96%，大多为微量或轻度，≥ 2+ 的返流约占 7%～24%，CoreValve 和 Edwards 瓣膜发生率相似[11]。术后≥ 2+ 的返流是短期和长期死亡率的独立预测因素。故 TAVI术中应及时纠正严重的瓣膜返流，包括瓣膜后扩张，必要时再次置入另一瓣膜。其他并发症还包括卒中、冠状动脉急性闭塞和心肌损伤、急性肾损伤等。

3 未来展望

首先，TAVI标签外（off-label）使用增加。根据 PARTNER IA、IB 研究结果，TAVI 介入指征严格限制在外科 AVR 高危或禁忌的重度、症状性 AS 患者，各研究中入选患者均要求美国胸外科医师协会（STS 评分）≥ 10%和 logistic EuroScore 评分≥ 20%。目前，TAVI首选用于不能外科 AVR 手术的 AS 患者，也可用于外科AVR高危患者的替代治疗。然而，由于TAVI介入技术的独特优势、外科AVR本身的高风险，以及患者对开胸手术的畏惧，TAVI 技术“标签 ”外使用正在增加，不少可以接受经典的外科手术患者却接受了 TAVI 治疗[14]。但是，TAVI技术还缺乏长期随访资料的支持，PARTNER IA 研究两年随访发现，TAVI神经系统事件（11.2% vs. 6.5%，P=0.05）和严重血管事件（11.2% vs. 6.5%，P=0.05）均高于外科 AVR。关于人工生物瓣膜的耐久性评价目前仅有中期疗效。Gurvitch 等[10]报道了使用 Edwads Sapien 实施 TAVI的 70 例超过 3 年的随访结果，显示瓣口面积已有轻度降低（1.7 cm2vs. 1.4 cm2, P＜ 0.001），跨瓣压差已有轻度升高（10 mmHg vs. 12.1 mmHg, P = 0.003)，CT 检查显示瓣膜结构尚完整，无瓣膜断裂及瓣叶增厚、钙化和血栓形成。PARTNER 研究 3年结果与此相似。Buellesfeld 等[15]报道了 126 例经 TAVI 置入 CoreValve 瓣膜随访 2 年结果，跨瓣压差无显著变化（8.5 mmHg vs.9.0 mmHg），无瓣膜断裂、移位，仅有 1 例心内膜炎发生。针对 TAVI技术标签外使用的现象，两个进行中的非劣效、随机对照研究：PARTNER IIA 和 SURTAVI将比较 TAVI和外科 AVR 手术在中危 AS 患者中的疗效。当然，对于 AVR 低危的 AS 患者，STACCATO 研究显示 TA-TAVI组（比 AVR 组）由于不良事件过高而提前终止（总不良事件：35% vs. 8.3%）。因此，对 TAVI指征可能放松的倾向，基于外科 AVR 良好的近、远期预后，目前仍需严格 TAVI的介入指征，不可“过度 TAVI”，力求为患者提供最优的治疗方法。

其次，过渡性经皮球囊主动脉瓣成形术（bridging-PBAV）和分步 TAVI（Step-TAVI）是方向。这是 TAVI时代方出现的两种治疗策略，是指对于暂时不能行TAVI的患者，如极度衰弱、心功能严重低下甚至血流动力学不稳定患者，可以考虑分步 TAVI，即首先实施过渡性 PBAV，然后待患者临床情况和心功能改善后，择期行 AVR（无外科禁忌证者）或 TAVI（有外科禁忌证者）。由于 PBAV 能够即刻降低跨瓣压差，迅速改善临床症状和心功能，部分患者在整体临床状况恢复后有望向 TAVI过渡，甚至实施外科 AVR，实现“重生”。

再次，TAVI技术可望为我国此类患者服务。 TAVI介入技术的应用和发展已经进入第二个 10 年，是能够治疗不能外科 AVR手术AS患者的唯一有效方法，也是外科手术高危患者的有效替代治疗。在欧美发达国家已经积累了较为丰富经验的基础上，TAVI 介入技术自 2010 年起也开始引进我国，在北京、上海、四川和浙江几个大的心脏中心相继展开，初步临床疗效确切，也为我国此类患者点燃了生命的希望。特别是自 2012-09 起，由阜外心血管病医院高润霖院士牵头，又启动了国产 Venus Medtech 人工瓣膜 TAVI的临床试验，该研究有望推动这一技术在我国的快速和健康发展，还有利于加速国产化人工瓣膜临床应用的进程，更好的为我国老年、症状性AS患者服务。

最后，我们还必须清醒的认识到TAVI介入技术和外科 AVR 手术一样，也有技术上无法解决的难题或禁忌证，包括主动脉根部解剖特征不适合（窦宽、窦高和冠脉口与瓣环的距离值过低、瓣环形状极度偏心等）、瓣膜严重或不规则钙化、二瓣化畸形、主动脉瓣重度返流等，仍是 TAVI治疗的绝对或相对禁忌证。这些问题可能需要更长期的研究，才有可能各个击破。

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2013-05-20）

（编辑：汪碧蓉）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

杨跃进 教授 博士研究生导师 主要从事冠心病方面研究 Email:yangyjfw@yahoo.com.cn

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1000-3614（2013）03-0161-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.03.001