同型半胱氨酸与心血管疾病

2013-01-25王一婧郝晓娟赵燕凌

中国医药指南 2013年19期

关键词：蛋氨酸叶酸半胱氨酸

王一婧张辉郝晓娟赵燕凌*

（山西医科大学医学影像学系，山西太原 030001）

同型半胱氨酸与心血管疾病

王一婧张辉郝晓娟赵燕凌*

（山西医科大学医学影像学系，山西太原 030001）

作为人体代谢的中间产物，其在血浆中的浓度与心脑血管疾病的产生具有一定的关系。本文主要研究了Hcy的生化代谢以及与心血管疾病的关系，提出了治疗和预防高Hcy血症的方法，并对未来Hcy的研究进行展望。

同型半胱氨酸；心血管疾病；危险因子

同型半胱氨酸（简称为Hcy）是一种含有硫氨基酸的蛋氨酸代谢产物，其在血浆中的浓度与心脑血管疾病的产生具有一定的关系，并成为动脉粥样硬化的一个独立危险因子。该物质是由DeVgneaud于1932年发现的，结构式为HSCH2（NH2）CO2H。人体血浆中具有两种Hcy形式：还原型和氧化型HCY，还原型含硫基，包括半胱氨酸及同型半胱氨酸；氧化型含二硫基，包括胱氨酸和同型胱氨酸。在正常机体中仅有少量的同型半胱氨酸，还原型Hcy较少，仅占全部的2%左右。HCY转化的主要途径有两条：①甲基化过程；②转硫过程。血液中总Hcy的浓度病理性升高导致高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocystinemia，Hhcy）。早在1969年，Mc Cully发现由于维生素B12的代谢障碍以及维生素B6依赖的胱硫醚-ß-合酶（cystathionineß-synthase CBS）缺陷均可导致Hhcy并伴有严重动脉粥样硬化的病变，提出了Hhcy是动脉粥样硬化的危险因子的学说。大量流行病学资料发现，Hhcy是人群心脑血管疾病发病的独立危险因子，因此，阐明Hhcy发病机制和防治Hhcy对控制心脑血管疾病具有重要意义

1 有关Hcy的流行病学研究

McCully在1969年时通过对Hhcy死者的尸检发现，Hhcy患者具有广泛的的动脉硬化表现，当时估计可能与Hcy有关。后经继续研究证实Hcy是动脉硬化发病的独立危险因素之一。大量流行病学研究发现，NTDs的发病与孕妇缺乏叶酸有关，同时还发现，缺乏叶酸也会引起CHD的发生[1]。Czeizel通过对大量孕妇进行研究发现，女性在怀孕之前的1个月以及孕后2个月内，每天含服叶酸0.8mg及其他12种维生素，新生儿肢体畸形以及患有心脏病的概率可大大降低60%左右。杨江帆通过对上万名孕妇研究发现，怀孕早期服用适量的叶酸，可有效预防CHD的发生，尤其是降低复杂青紫型心脏病的发生。自上世纪90年代起，随着人们的深入研究，Hcy开始进入人们的视野，1998年时，Wong等人在国际同型半胱氨酸大会上报道：腭裂以及CHD患儿的母亲往往具有Hcy血症。上述研究说明由于孕妇缺乏叶酸而导致的CHD以及NTDs等出生缺陷，其关键在于Hcy。

2 Hcy生化代谢

细胞内的Hcy主要通过3种途径进行代谢：一是细胞内Hcy再甲基化参与蛋氨酸循环：细胞内Hcy由5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转换酶催化，其甲基基团供体为亚甲基四氢叶酸，辅因子为维生素B12，然后再进行甲基化而转变为蛋氨酸。还有另外一种途径可以进行重甲基化，但仅限于在肝细胞内进行：甲基供体为甜菜碱，在甜菜碱-同型半胱氨酸转换酶的催化下合成蛋氨酸。二是缩合形成胱硫醚：细胞内Hcy由胱硫醚β-合成酶催化，辅因子为维生素B6，然后由和丝氨酸缩合形成胱硫醚[2]。由于此反应为不可逆反应，故有利于Hcy的转运。三是释放到细胞外基质：据细胞发生学与药理学研究证实，细胞内蛋氨酸浓度的高低，对Hcy释放到细胞外基质具有一定的影响。当蛋氨酸浓度较低时，蛋氨酸合成酶活性会对Hcy的释放产生影响；当蛋氨酸浓度较高时，Hcy的释放又会受到胱硫醚β-合成酶活性的影响。

3 同型半胱氨酸与心血管疾病

3.1 Hcy对血管内皮细胞的毒性作用：NO与Hcy会在生理条件下相互作用而形成无毒S-亚硝基同型半胱氨酸，后者能够舒张血管活性，并具有抗血小板的作用。当高Hcy血症时，形成于肝细胞内的同型半胱氨酸硫内酯会对内皮细胞的呼吸产生抑制作用，使其产生大量的H2O2，对血管内皮细胞中PGI2的合成产生抑制作用，从而使血管内皮细胞NO的合成削弱或降低，损害内皮[3]。当内皮受到较大损害，以及NO的总量下降时，将会进一步增强高Hcy血症的毒性作用。另外，Hcy硫内酯通过酯化作用与游离氨基酸形成，使得细胞摄取并凝集一定的胆固醇和LDL，且Hcy氧化产生的H2O2和自由基会加速胆固醇和LDL的氧化，使单核细胞被诱导转变成泡沫细胞，长期下去，增加血管内壁的厚度，损害内皮，最终诱导产生闭塞性动脉疾病。

3.2 提高血小板的黏附性，降低凝血因子的：内皮受到损害后，血管壁上会黏附大量的血小板，从而抑制前列腺素的生成和自由基的形成，增加凝血酶的活性。当Hcy浓度超过8μmol/L时，纤维蛋白与脂蛋白之间的亲合力会明显增加，从而增加血栓形成的可能。