奥沙利铂相关性周围神经病变以血痹论治析*

曹 鹏，李松林，霍介格

(江苏省中医药研究院，南京 210028)

奥沙利铂(Oxaliplatin，OXA)是第三代铂类抗肿瘤药，由于其高效、低毒且与顺铂无交叉耐药，被广泛用于消化系统肿瘤、肺癌等多种恶性肿瘤。但奥沙利铂的主要毒性为周围神经病变(Oxaliplatininduced neurotoxicity OXIN)，发生率高达 79%[1]，在一定程度上限制了其应用，并影响患者的生存质量。至目前为止，无论是预防性治疗还是对症治疗均未显示确切疗效[2]。近年来，我们通过临床观察和实验研究，进一步证实了黄芪桂枝五物汤在OXIN的独特效应。本文就我们的研究结果并结合近年来国内学者在这一方面的工作作一简要阐析。

1 血痹的证机要点及治疗

“血痹”一名始见于《内经》，“邪入于阴，则为血痹。”(《灵枢·九针》)，指出了血痹的病因，此后张仲景对血痹做了系统的阐述，并首次提出了治疗方剂，临床表现为“……阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，”即血痹的核心表征为“身体不仁”，何为“不仁”?《医林绳墨》明确指出:“有所谓不仁者，谓肌肤麻痹，或周身不知痛痒，如绳扎缚初解之状。”可见血痹的临床表现主要为肌肤的麻木，手足不知痛痒，不觉寒热的症象。仲景指出其病因为“尊荣人骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时摇，加被微风，遂得之”，治疗方法轻者“宜针引阳气”，脉和紧去则病愈，重者宜黄芪桂枝五物汤，以益气补虚、温阳祛风(《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》)。后世巢元方及唐容川对血痹均有所论述，但在病因和治疗上未出其右。

由此可见，血痹的病因为气血不足之体，外受风寒;病机为(阳)气不能充于脉，血不能荣于脉;治疗应予针刺或药物，使阳气畅行于脉中，血运亦能趋于稳态，筋脉自荣。

2 OXIN的临床特征及病机特点

OXIN表现为急性和慢性2种，即用药后数小时或数天内发生急性神经毒性，或数周、数月后(多周期用药)发生迟发性神经毒性。急性奥沙利铂神经毒性开始时表现为手足麻木及感觉异常，慢性神经毒性为剂量限制性，随着累积剂量增加症状加重，两者均表现为肢体末端感觉异常或麻木不适等，或出现协调不能及一些精细感觉运动失调，其显著特征就是远端肢体麻木遇冷加重，得热则缓，多数患者要持续数年[3]。

本病的发生在是已有肿瘤的基础上接受化疗时出现的继发病症。中医认为，肿瘤发生与人体的正气亏虚有关。《内经》云:“邪之所凑，其气必虚”，而化疗药毒进一步损伤机体，而致气虚推动无力、血行不畅、四末失养，而见指趾末端麻木、感觉减退等症。OXIN属中医血痹证气虚血瘀型，病机系气血两虚、营卫失调、筋脉失养、络脉瘀阻，属本虚标实之证。

3 血痹动物模型的验证

我们利用奥沙利铂建立OXIN的模型，方法是将健康Wistar大鼠随机分为正常组、模型组，正常组予以腹腔注射5%葡萄糖注射液，模型组予以腹腔注射奥沙利铂，用von Frey纤维细丝以 up-down法[4]推算机械性缩足阈值(Mechanical withdrawal threshold MWT)，以评估大鼠的机械性痛觉超敏。结果是在给予奥沙利铂后MWT明显下降(P＜0.01)，提示造模成功。同时我们设立了黄芪桂枝五物汤治疗组，发现经黄芪桂枝五物汤干预后，可有效缓解实验大鼠机械性痛觉超敏反应，表现为机械性缩足阈值与基础值和空白组比较明显下降，表明黄芪桂枝五物汤可有效缓解 OXIN[5]。

4 黄芪桂枝五物汤治疗OXIN临床效应

临床研究也显示了与实验相同的结果，我们曾将48例符合纳入标准的患者随机分为治疗组和对照组，对照组给予含奥沙利铂的化疗方案，治疗组同时加用黄芪桂枝五物汤，各组均以21d为1个疗程，共治疗4个疗程，按奥沙利铂 Levi[6]专用感觉神经毒性分级标准评定OXIN，结果表明黄芪桂枝五物汤治疗后神经毒性总发生率明显下降(P＜0.05)[7]。目前国内也有不少学者进行了黄芪桂枝五物汤治疗OXIN的临床研究，并初步发现治疗中应用价值，如刘慧[8]、何映月[9]等均观察到了黄芪桂枝五物汤组对奥沙利铂导致的周围神经毒性有较好的治疗作用，中药治疗后的OXIN发生率明显降低，程度亦减轻，显示了黄芪桂枝五物汤对OXIN较好的临床治疗价值。

5 黄芪桂枝五物汤干预OXIN的机制及靶点

OXIN发生的机制目前尚不明确。近年来的研究表明，脊神经后根神经节(DRG)是铂类制剂慢性神经毒性的靶点，可能是其抑制感觉神经元胞体核仁内核糖体核糖核酸的合成，致神经元蛋白质合成阻碍，从而使周围神经结构和功能受到损害[10]。

目前中药干预OXIN的机理研究尚不深入，我们在研究中发现在给予黄芪桂枝五物汤干预后，大鼠脊髓背角和 L4 DRG中N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基(NR2B)mRNA表达均增加，且与行为学表现呈明显的相关性。NR2B在脊髓的水平减少，疼痛中枢敏化激活降低，表明黄芪桂枝五物颗粒有一定保护神经细胞的作用，并可促神经细胞修复[5]。国内也有学者研究发现，黄芪桂枝五物汤加减方可促进DRG神经元的体外存活和突起生长，增强其活性，并认为可能与抑制脊髓神经元程序化死亡有关[11]。

综上，对于OXIN西医尚无有效的药物进行预防和治疗，中医认为，从临床表现应符合血痹的特点，在临床上及实验中发现用黄芪桂枝五物汤有一定的疗效，但分子生物学机理尚不明确，有待于进一步的研究。在临床研究方面，对于黄芪桂枝五物汤的制剂质量控制及试验设计尚需进一步严格标准。

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