自身免疫性溶血性贫血、大疱性类天疱疮合并糖尿病1例诊疗体会

王海静杨连伟周玉萍解 洁

（1 山东省威海市立医院内分泌科，山东 威海 264200；2 山东省威海市立医院老年病科，山东 威海 264200；3山东省威海市立医院医务科，山东 威海 264200）

自身免疫性溶血性贫血、大疱性类天疱疮合并糖尿病1例诊疗体会

王海静1杨连伟2周玉萍1解 洁3

（1 山东省威海市立医院内分泌科，山东 威海 264200；2 山东省威海市立医院老年病科，山东 威海 264200；3山东省威海市立医院医务科，山东 威海 264200）

自身免疫性溶血性贫血；大疱性类天疱疮；糖尿病

1 病例报道

患者女性，60岁，父母均患糖尿病。患者于2008年1格月出现乏力、食欲减退、皮肤黄染、体质量下降伴高热、寒战等症状，曾在我院血液内科治疗，首次住院查血常规：WBC 2.9×109/L，N% 76.8%，RBC 2.0×1012/L，HGB 60g/L，PLT 161×109/L，ESR＞140mm/h。血生化：GLU 4.71mmol/L，K 3.13mmol/L，Ca 2.16mmol/L，BUN 4.77mmol/L，CREA 102μmol/L，ALB 32.5g/L，GLO 34.4g/L，ALT 15U/L，GGT 44U/L，AST 25U/L，ALP 86U/L，CRP 4.63mg/L，IgG 15.8g/L，IgA 1.46g/L，IgM 1.52g/L，C30.83g/L，C40.13g/L。抗核抗体谱检查：SS-A阳性。Coomb's试验阳性。骨髓检查：增生明显活跃。粒系：增生活跃，早以下各期细胞均见，比值形态大致正常。红系：增生明显活跃，有核红细胞占53%，以中幼红细胞为主，可见瘤状核、花瓣样核及合体红和间分红细胞等，成熟红细胞大小不一，易见H-J小体和点彩红细胞。巨核系：全片见巨核细胞307个，血小板不少，未见特殊病理细胞及寄生虫。骨髓穿刺细胞学诊断：溶血性贫血。结合患者临床表现及辅助检查，诊断为“自身免疫性溶血性贫血”，给予糖皮质激素治疗，病情得以控制。出院后一直口服“醋酸泼尼松龙”治疗，剂量由40mg/d逐渐减量至2008年4月停用，此后多次复查血常规均无明显异常。2009年2月患者出现双上肢红斑、水疱伴剧烈瘙痒，入我院皮肤科，当时住院期间查血生化：GLU 5.98mmol/L，K 3.32mmol/L，Ca 2.73mmol/L，BUN 4.77mmol/L，CREA 95μmol/L，ALB 40.9g/L，GLO 31.9g/L，ALT 44U/L，GGT 210U/L，AST 36U/L，ALP 336U/L。血常规：WBC 5.2 ×109/L，N% 65.4%，RBC 4.22×1012/L，HGB 124g/L，PLT 165× 109/L，ESR 85mm/h，CRP 5.26mg/L，IgG 16.8g/L，IgA 1.3g/L，IgM 2.57g/L，C31.06g/L，C40.13g/L，CD375%，CD448%，CD828%。ANAN-M2阳性，LKM-1阴性，LC-1阴性，SLA/LP阴性。肝炎标志物均阴性。皮肤组织病理活检诊断：送检皮肤组织，真皮乳头水肿显著并大疱形成，真皮内单核细胞、嗜酸性、嗜中性粒细胞围管性浸润。结合病史及辅助检查诊断为大疱性类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化病史。给予糖皮质激素治疗，病情于2周内得到控制，皮肤症状基本消失。出院后一直口服“醋酸泼尼松龙”治疗，剂量由40mg/d逐渐减量至10mg/d，同时口服抗肝硬化药物对症治疗。患者于2010年11月突然出现明显口渴、多饮、多尿、体质量下降伴周身乏力，于我院门诊查空腹血糖25.5mmol/L，尿KET2+，以“糖尿病酮症、继发性糖尿病”收入院。入院查体：体温36.6℃，脉搏80次/分，呼吸18次/分，血压130/80mmHg，体质量指数19kg/m2。躯干及双上肢可见大片色素沉着。入院后给予补液、胰岛素降糖，积极纠正酮症治疗，同时进一步完善辅助检查：HbA1c 6.2%，血生化：Glu 25.5mmol/L，HCO3-27.5mmol/L，K 3.8mmol/L，BUN 8.82mmol/L，CREA 103μmol/L，Na 136mmol/L， Cl 95mmol/L，K 4.2mmol/L，ALB 33g/L，ALT 64U/L，GGT 676U/L，AST 39U/L。尿常规：Glu 2+，PRO-，KET2+。血常规：WBC 7.1×109/L，N% 83.7%，RBC 5.48×1012/L，HGB 143g/L，PLT 187×109/L，ESR 57mm/h。待酮症纠正病情平稳后，行胰岛功能检测结果示0分血糖5.2 mmol/L，0分C肽0.47ng/mL，30分血糖11.2 mmol/L，30分C肽0.87ng/mL，120分血糖6.3 mmol/L，120分C肽0.79ng/mL。随访两年，患者一直口服“醋酸泼尼松龙”，剂量维持在10～20mg/d。降糖采用重组人胰岛素三餐前皮下注射，胰岛素日剂量在14～22U之间，每3个月复查HbA1c%稳定在5.6～6.0之间。2012年8月复查胰岛功能检测结果示0分血糖4.9 mmol/L，0分C肽0.82ng/mL，30分血糖10.9mmol/L，30分C肽0.93ng/mL，120分血糖7.4 mmol/L，120分C肽0.76ng/mL。

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是由于免疫功能紊乱产生抗自身红细胞抗体，与红细胞表面抗原结合，或激活补体使红细胞加速破坏而引起的一组溶血性贫血。AIHA发病机制尚未完全清楚。正常情况下，B淋巴细胞克隆可产生红细胞自身抗体，T淋巴细胞的自身免疫调节作用可抑制其活性，因此其作用机微；当免疫功能紊乱该平稳被破坏时，即可触发红细胞的破坏。有研究提出Fas基因突变可以导致自身免疫性淋巴组织增生综合征，临床表现为AIHA、特发性血小板减少性紫癫（ITP)和自身免疫性肾小球肾炎等[1]。Watanabe等的研究进一步验证了Fas基因在AIHA中的作用[2]。

大疱性类天疱疮(Bullous Pemphigoid，BP)亦是一种自身免疫性疾病，好发于老年人，组织病理为表皮下水疱。其发病机理尚不清楚。有研究显示IL-1β、IL-3、IL-5、IL-5、IL-7、IL-17、IL-23等在BP的发病过程中发挥一定作用[3]。

患者先后诊断出自身免疫性溶血性贫血、大疱性类天疱疮，并有长期应用糖皮质激素治疗病史，此后诊断出“糖尿病”。首先糖皮质激素长期使用可导致血糖导常甚至糖尿病，临床又称为类固醇性糖尿病（SDM），根据WHO（1990年）的糖尿病分类原则，SDM属继发性糖尿病范畴，糖皮质激素主要通过促进肝糖原异生、抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用、拮抗胰岛素等途径造成糖代谢异常，致使血糖水平升高。SDM的临床特点是症状一般较轻，酮症酸中毒尤其少见，高血糖状态随激素剂量的减低可能迅速改善，胰岛功能与2型糖尿病（T2DM）类似，以上证据不支持SDM诊断。本例患者以“糖尿病酮症”为糖尿病首发症状，应考虑到成人隐匿自身免疫糖尿病（LADA）可能。

LADA的早期临床表现接近T2DM，但目前公认其为1型糖尿病（TIDM）的一种亚型，发病较缓慢，起病后至少有6个月以上的非胰岛素依赖期，口服降糖药治疗有一定效果，初期易误诊为T2DM。但最终会发展到胰岛素依赖期。目前临床上对LADA诊断尚无统一标准，潘孝仁等早期曾提出LADA临床诊断要点包括：①20～48岁发病，发病时多饮、多尿、多食症状明显，体质量下降迅速，BMI≤25kg/m2；②空腹血糖≥16.5mmol/L；③空腹C肽≤0.4nmol/L，早餐空腹100g馒头餐2h后C肽≤0.8nmol/L。另外，LADA病例常有T2DM的家族史。而目前认为最具诊断价值的实验室检查指标即针对胰岛细胞的自身抗体如胰岛细胞抗体（ICA），谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb），GAD-Ab出现早，持续时间较长，阳性率明显高于ICA。该例患者2009年曾查空腹血糖5.98mmol/L，未进一步行糖耐量试验或动态观察血糖水平，不能除外当时即存在糖耐量异常，且GAD-Ab阳性，诊断考虑LADA可能性大，经补充胰岛素治疗，复查C肽水平，虽较诊断糖尿病初期水平略有升高，但仍为低平，且有明确的T2DM家族史，进一步支持LADA诊断。国内外针对LADA的基因遗传方面的研究较多，主要集中于对HLA-II类基因，如DQB1、DQA1、DPB1、DRB1、DR及HLA-I类基因如A24、Bω基因位点的研究，以上研究提示，LADA为多基因遗传疾病，同时由于HLA复合体具有多个位点的共显性复等位基因系统，故它编码的基因表现出高度的多态性[4]。对于同时罹患LADA及BP的病例，是否存在遗传基因方面的关联因素有待进一步探索。同时有研究分别显示LADA、AIHA、BP在不同程度上均有免疫因素参与，本例病案提示我们可以从免疫角度对三种疾病的发病机制加以深入研究。

[1]Nagata S.Apotosis by death factor[J].Cell,1997,88(3):355-365.

[2]Straus SE,Sneller M,Lenardo MJ,et al.An inhereited disorder of lymphocyte apoptosis:the autoimmune lymphoproliferative immunoglobulin transgenic mice[J].J Exp Med,2002,196(1): 141-145.

[3]陈宏,赵会娟,宾爱弟,等.T17细胞在大疱性类天疱疮中的致病作用机制及临床相关性研究[C].2012全国中西医结合皮肤性病学术会议论文汇编,2012.

[4]金岩,黄懿,翁孟武.HLA-DRB1、DQA1、DQB1基因与上海地区类天疱疮的易感性[J].复旦学报(医学版),2003,30(1):20-23.

R556.6；R587.1；R758.66

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：1671-8194（2013）03-0277-02