阿司匹林药效学研究进展

李淑芳

内蒙古自治区包头医学院第一附属医院药剂科，内蒙古 包头 014010

阿司匹林药效学研究进展

李淑芳

内蒙古自治区包头医学院第一附属医院药剂科，内蒙古 包头 014010

阿司匹林是常用的非甾体类抗炎药，最早用于解热、镇痛、抗炎，以后发现可抑制血小板聚集而用于防治冠心病，近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率以及其他一些作用，并认为这些作用都与抑制环氧化酶－2（cyclooxygenase，Cox－2）的活性及抑制血栓素A2（TXA2）有关，现将阿司匹林药效学研究进展做一综述。

阿司匹林；非甾体类抗炎药；环氧化酶；药效学

阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，已应用百年，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。阿司匹林主要通过对环加氧酶－1（cyclooxygenase－1，COX－1，PGH2合成酶－1）及环加氧酶－2（cyclooxygenase－2，COX －2，PGH2合成酶－2）活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化修饰而灭活COX－1和COX－2，从而阻断前列腺素H（PGH）的生成，减少血栓烷A2（TXA2）的生成，最终抑制血小板聚集。阿司匹林药效学包括：①镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质（如缓激肽、组胺）的合成，属于外周性镇痛药。②抗炎作用：通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，同时抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等减轻炎症反应。③解热作用：作用于下丘脑体温调节中枢，引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗，使散热增加而起解热作用。④抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于抗炎作用。⑤对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶，从而防止TXA2的生成而起作用（TXA2可促使血小板聚集）。阿司匹林临床用于头痛、关节痛、压痛、神经痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。近年来本药用途广泛，新的药效不断被发现，现综述如下。

1 阿司匹林在心血管疾病中的应用

抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事件。阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估，阿司匹林可以使血管性死亡减少15%、非致命性血管事件减少30%［1］。由于在损伤的血管内皮具有黏附与聚集的能力，血小板是生理性止血和动脉粥样硬化血栓形成的核心参与者。动脉粥样硬化斑块的突然破裂所引发的血小板黏附与聚集及凝血系统的激活，是机体维护脉管系统结构完整性的一种生理性防护反应，但过度的反应所产生的闭塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死。

1.1 阿司匹林对冠心病的作用 阿司匹林是治疗冠心病的主要药物，在临床上得到广泛应用。阿司匹林用于冠脉搭桥手术的患者，也取得了良好的效果。其主要通过抑制动脉管壁上脂肪类沉积斑的形成而预防和治疗冠心病。相关实验［2］结果显示与安慰剂相比，不论是手术前还是手术后服用阿司匹林都能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生，其剂量范围为100～975 mg·d－1。另有研究者认为术前服用阿司匹林不会增加术后出血，与不服用者相比，没有显著差别。因为服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新的血小板释放后就恢复正常。对阿司匹林敏感的高危患者，减少失血量的最佳方法是联合多种治疗，包括使用止血药（如抑肽酶），术中血液保留技术等，或术前减少阿司匹林的用量，每天服用75～150 mg或者停用［3］。

1.2 阿司匹林对房颤的影响 房颤是脑卒中的独立危险因素，单一心房颤动危险因素可使脑卒中发生率增高3～4倍。大量试验证实抗栓治疗可有效降低卒中的发生，其中华法林钠的治疗效果虽然比阿司匹林有效，但使用华法林钠需定期检测抗凝强度，一些患者实施起来有困难，对于一些卒中风险较低的患者可用阿司匹林替代华法林钠［4］。

1.3 阿司匹林对肺血管和深静脉血管的作用 肺栓塞预防试验显示，与安慰剂相比阿司匹林可减少肺栓塞（PE）及深静脉血栓的发病率［5］，但随后许多随机对照试验显示，与阿司匹林抗血小板治疗相比，华法林钠、低分子肝素等抗凝治疗可更有效降低静脉血栓的发生率。血小板在破损内皮黏附和聚集所形成的磷脂表面为凝血因子相互作用提供了平台，由于动脉系统的血流速度非常快，血栓的形成高度依赖血小板黏附聚集所形成的反应平台，因此抗血小板治疗对于动脉系统血栓防治非常重要。而静脉系统由于血流速度非常缓慢，血栓形成对血小板的依赖程度很低，静脉系统血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主而抗血小板治疗的作用较小，大量临床试验也证实了这一点。因此，目前阿司匹林并不推荐用于静脉系统血栓的预防和治疗［5］。

2 阿司匹林与癌细胞

2.1 阿司匹林诱导肺癌细胞株凋亡 朱慧明等［6］用MTT法测定细胞存活率，流式细胞仪测定细胞周期时相分布，瑞氏染色、Hoechest／PI双染、扫描电镜观察细胞表面形态改变、琼脂糖电泳法观察细胞凋亡，发现110～215mmol· L－1阿司匹林作用SPCA21细胞24 h、48h、72h后，可抑制细胞的生长，呈剂量、时间依赖关系。阿司匹林作用SPCA21细胞48 h可使G1细胞期比例明显升高，呈剂量、时间依赖关系。说明阿司匹林可抑制SPCA21细胞DNA合成和有丝分裂，将细胞阻滞在DNA合成前期，并可诱导SPCA21凋亡。SPCA21细胞随阿司匹林浓度的增加，时间的延长，细胞间隙增大，细胞变小、变圆、染色质边集，细胞核固缩，甚至碎裂，胞膜皱折，出芽出泡，有的还有凋亡小体出现。临床上也观察到使用阿斯匹林的患者症状改善，每周服用几次阿司匹林，患肺癌的风险要低得多。

2.2 阿司匹林降低结直肠癌发病率 在绝大多数结直肠癌（CRC）和腺瘤患者体内COX－2水平明显增加。COX－2过度表达可增加在血管生成、细胞增殖、迁移以及凋亡过程中起重要作用的前列腺素的合成，从而与致癌作用密切相关。这一点可以解释作为COX－2抑制剂的阿司匹林在预防CRC中的效用［7］。有研究表明，使用阿司匹林可降低CRC风险，提高生存率，特别是对COX－2过度表达的CRC患者［8］。荷兰的一项长期追踪试验表明，30 mg·d－1剂量比283mg·d－1发生致命性CRC的风险要高（OR＝2.02，P＝0.15）。该项研究说明长期服用＞75mg·d－1剂量的阿司匹林可降低CRC的远期发病率和死亡率，尤其是对通过乙状结肠镜检查或结肠镜检查均无法有效预防的近端结肠癌效果最明显［9］。另外的研究［10］显示长期应用阿司匹林和非甾体类抗炎药在CRC预防中的作用［10］。长期服用阿司匹林确实能降低CRC的风险，但其预防效果受诸多因素影响［11］，其预防CRC的最佳剂量、持续用药时间、作用机制以及效益－风险评估等还需进一步深入研究。

［1］张虹，阿司匹林临床应用及其作用机制［J］.中华医药杂志，2010， 10（1）：56.

［2］周贤，阿司匹林及其他抗血小板药物在冠脉搭桥手术中的应用［J］.国外医学心血管疾病分册，2005，32（6）：3561.

［3］Srinivasan A K，Graysom A D，Pullan D M，et al.Bridging annuloplasty for left atrioventricular valve of partial atrioventricular septal defect［J］.Ann Thorac Surg，2003，76（1）：41.

［4］乔华，贾兴平.阿司匹林作用机制及抵抗研究进展［J］.现代中西医结合杂志，2009，18（28）：3527.

［5］史旭波，胡大一.阿司匹林的作用机制及相关临床问题［J］.临床荟萃，2008，23（16）：1141.

［6］朱慧明，吴铁，崔燎.阿司匹林诱导人肺腺癌细胞株SPCA21凋亡研究［J］.中国药理学通报，2004，20（6）：6401.

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［8］Giovannucci E，Chan AT.Role of vitamin and mineral supplementation and aspirin use in cancer survivors［J］.J Clin Oncol，2010，28（26）：4081－4085.

［9］Chan AT，Giovannucci EL，Meyerhardt JA，et al.Long－term use of aspirin and nonsteroidal anti－inflammatory drugs and risk of colorectal cancer［J］.JAMA，2005，294（8）：914－923.

［10］Avivi D，Moshkowitz M，Detering E，et al.The role of lowdose aspirin in the prevention of colorectal cancer［J］.Expert Opin Ther Targets，2012，16 （Suppl 1）：51－62.

［11］Harma，Jin Lee，Jianliang Zhou，Vernon E.Chemopreventive Efficacy and Mechanism of Licofelone in a Mouse Lung Tumor Model via Aspiration heela［J］. Steele Cancer Prevention Research，Aug 2011，4：1233－1242.

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1007－8517（2013）01－0031－02

2012.11.27）

李淑芳（1968－），女，内蒙古包头人，主管药师，主要从事药物质量控制及药效学研究。E－mail：11539412＠qq.com。