颅脑损伤后脑水肿的发病机制研究进展

刘永亮王 鹏（综述） 李建民（校审）

（1 河北联合大学附属唐山市人民医院神经外科，河北 唐山 063000；2 河北联合大学附属医院，河北 唐山 063000；3 河北联合大学附属医院神经外科，河北 唐山 063000）

颅脑损伤后脑水肿的发病机制研究进展

刘永亮1王 鹏2（综述） 李建民3（校审）

（1 河北联合大学附属唐山市人民医院神经外科，河北 唐山 063000；2 河北联合大学附属医院，河北 唐山 063000；3 河北联合大学附属医院神经外科，河北 唐山 063000）

颅脑损伤；脑水肿；研究进展

脑水肿是颅脑损伤后的主要继发性病理生理过程之一，也是引起颅内压增高的主要原因。颅脑损伤之后，可引起出血、缺氧、产生炎症反应等一系列机制产生继发性脑水肿。脑损伤后形成的血肿可引起颅内压增高，导致脑组织缺血缺氧，引起脑水肿，进而引起严重的神经损害及迟发性细胞死亡的发生[1]。脑损伤后水通道蛋白-4表达增加[2]、血脑屏障通透性增加、钙超载等一系列机制均参与了脑水肿的形成，加重了继发性颅脑损伤。大量实验研究提示，颅脑损伤发生后1～2h脑水肿开始形成，并进行性加重，出血后24h水肿达到高峰，约持续4～5d水肿开始吸收[3]。近年来对颅脑损伤后脑水肿发生机制的研究有了新的认识，本文就此作一综述。

1 颅脑损伤后脑出血

颅脑损伤可引起颅内出血，引起血肿周围脑组织水肿，继发脑疝形成，是引起颅脑损伤后病情恶化和死亡的主要原因之一。血肿可压迫周围脑组织，引起颅内压增高，导致周围脑组织缺血、缺氧，继发脑水肿的形成[4]。同时颅脑损伤后脑水肿的形成可能与血液凝固过程中释放的某些活性成分有关。Levine等[5]对49例华法令抗凝的脑出血病人和49例未抗凝的脑出血病人进行对比研究发现，华法令抗凝组的早期脑水肿明显轻于未抗凝组。出血后机体凝血系统会产生大量的凝血酶，凝血酶可导致水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）大量表达。AQP-4在脑出血后6h开始表达，24h达到高峰，AQP-4表达量增加可引起细胞外的水、钠离子内流增多，加重了细胞毒性脑水肿。正常情况下，脑组织间隙中血浆蛋白的含量非常低。脑出血后大量红细胞被破坏，血肿腔内大量红细胞破坏释放的血红蛋白渗入到血肿周围脑组织间隙，导致脑组织胶体渗透压增高，引起脑水肿[6]。血红蛋白的分解产物氯化血红素和铁离子具有毒性作用，可破坏血脑屏障的稳定性，明显加重脑水肿。去铁胺可能通过减少铁离子的释放所产生的氧化应激损害，减轻脑水肿的形成[7]。近年来研究表明，脑出血后可引起补体系统激活，导致细胞溶解和炎性反应，引起脑水肿[8]。

2 颅脑损伤后微循环障碍

颅脑损伤后脑出血压迫周围脑组织的血管，引起微循环障碍，周围组织缺血缺氧。Rafols等[9]的研究表明，脑损伤后12～48h，实验动物脑血流减少37%，并且超微结构显示皮层微血管内皮细胞扭曲变形，管腔缩小40%，损伤48h后管腔恢复21%，微血管平滑肌收缩，皮层脑血流减少。局部脑组织缺血、缺氧是诱发脑水肿的主要原因。缺氧引起脑水肿的发病机制主要包括：①缺血缺氧可触发钙超载及氧自由基反应等，加重细胞毒性和血管源性脑水肿；②缺氧致ATP生成减少，细胞膜钠泵功能障碍，细胞内钠水潴留，加重细胞毒性脑水肿；③缺氧直接引起脑血管扩张，增加脑血流量和脑毛细血管内压，从而组织液渗出增多；④脑充血和脑水肿使颅内压进一步增高，颅内压高又可压迫脑血管加重脑缺氧，形成恶性循环；⑤缺氧致代谢性酸中毒可以增加毛细血管壁通透性，加重血管源性脑水肿。颅脑损伤后缺血、缺氧，大量单胺类神经递质释放，钙超载等，使红细胞膜ATP酶活性降低，同时血管内皮细胞受损，血栓素A2生成过多、前列腺素12生成减少，导致微血管痉挛，脑微循环灌注减少，从而加重受伤脑组织水肿。

3 颅脑损伤后炎症反应

颅脑损伤后发生炎症反应也参与脑水肿的形成[10]。颅脑损伤后中枢神经系统（CNs）的细胞可释放一些炎症因子，与脑水肿最密切的包括IL-lβ、TNF-α。Holmin等[11]通过动物试验发现，IL-lβ能导致脑内炎症反应和血管源性脑水肿，TNF-α能导致血管源性脑水肿。这些炎性因子通过参与补体系统的激活、白细胞的聚集等炎症反应过程，调控血液中白细胞透过血脑屏障聚集和活化，引起颅内炎症反应，破坏血脑屏障，加重脑水肿的形成。此外，颅脑损伤后可引起脑出血，血肿周围缺血缺氧引起缺血性脑损伤，TNF-α参与缺血性脑损伤的病理过程。Wilde等[12]的研究表明，缺血前给予TNF-α对缺血引起的神经元死亡有一定的保护作用，而缺血后给予反而会加重神经损伤，提示TNF-α在脑缺血损伤机制中的作用与其存在的时间有一定关系。

4 水通道蛋白-4

水通道蛋白-4是一种具有高度选择性通透水的特异性蛋白质，在脑组织毛细血管和软脑膜直接相连的星形胶质细胞足突上表达最为丰富[13]。近期大量研究表明，AQP-4与脑水肿密切相关[14]，AQP-4参与了脑创伤、脑出血、炎症、脑肿瘤及脑缺血所引起的一系列脑水肿的病理过程。Manley等[15]的研究发现，AQP4在水肿模型的脑组织内表达增强；应用基因敲除技术后，AQP4在脑组织的表达缺乏，结果发现缺乏AQP4的大鼠脑内水的容量及星形细胞周围毛细血管水肿也明显减轻，大鼠存活率也明显增高，说明AQP4参与了脑水肿的形成。Sun等[16]在大鼠脑损伤模型中发现，伤后l、4hAQP4表达无变化，6h开始表达，24h后损伤部位脑水肿程度和AQP4mRNA表达均显着增加。AQP4既是一种水通道蛋白又是渗透压感受器，对维持细胞外渗透性有重要作用[17]，其表达量增加可引起细胞外的水、钠离子内流增多，加重细胞毒性脑水肿。

5 血浆内皮素

颅脑损伤引起全身性应激反应可引起血管内皮素释放增多。增多的血浆内皮素与其受体结合可激活磷脂酶产生氧自由基，从而加重神经细胞和血管内皮细胞的损伤，加重细胞毒性脑水肿[18]。氧自由基可以破坏神经细胞膜上的钠泵、钙泵、腺苷环化酶等脂质酶类，导致细胞内Na+、Ca2+增多，加重细胞毒性脑水肿。血管内皮素本身也可引起神经细胞Ca2+大量内流、血管痉挛、血脑屏障通透性增加，加重血管源性脑水肿[19]。

6 神经递质的毒性作用

颅脑损伤后可引起脑内儿茶酚胺类神经递质过度释放和聚集，大量的去甲肾上腺素和肾上腺素可引起神经细胞兴奋，增加脑组织内ATP的消耗，加之脑损伤后脑组织缺血、缺氧，导致脑组织内ATP含量减少，钠泵、钙泵活性降低，钠水储留，加重细胞毒性脑水肿。同时，ATP含量减少导致脑微血管舒缩障碍，脑血流量减少，血液淤积，微血栓形成，从而引起局部脑组织缺血缺氧，血管内皮细胞受损，血脑屏障通透性增高，加重脑水肿。颅脑损伤后可引起微血管5-羟色胺含量及受体活性增加，进而引起神经细胞膜活性钙通道开放，钙大量内流，也可影响钠泵功能，引起水钠储留，引起细胞毒性脑水肿。

7 钙超载

颅脑损伤后神经细胞和血管内皮细胞的细胞膜结构破坏，钙通道大量开放，Ga2+大量内流，加之颅脑损伤后脑组织缺血缺氧导致脑组织内ATP含量减少，钙泵功能减低，Ga2+排出障碍，导致Ga2+大量储留于细胞内，即钙超载，引起细胞毒性脑水肿。血管内皮细胞功能受损可导致血脑屏障通透性增高，引起血管源性脑水肿。

8 血脑屏障的破坏

血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。由脑的连续毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、完整的基膜、周细胞以及星形胶质细胞脚板围成的神经胶质膜构成。其中紧密连接与血脑屏障通透性关系最为密切[20]。闭合蛋白（Claudin）Claudins是紧密连接复合物的主要构成成分，参与维持紧密连接的选择渗透性和细胞极化[21]。有学者在大鼠局灶性脑缺血再灌注模型血脑屏障超微结构和Occludin变化的实验中发现[22]，当Occludin表达表达减少时，紧密连接蛋白崩解，紧密连接开放，血脑屏障完整性受损。颅脑损伤出血、缺氧、氧自由基的释放增加等各种因素引起血脑屏障开放、通透性增加，血浆中大分子物质及水分从血管内移出进入脑组织内，加重血管源性脑水肿。

9 展 望

综上所述，颅脑损伤后水肿的形成是一个非常复杂的病理过程，出血、缺血缺氧、炎症反应及钙超载等因素均参与了脑水肿的形成，且各因素之间是相互联系、相互影响，共同发挥作用的。颅脑损伤后引起脑水肿的机制还存在多种，有待于我们进一步研究和探索，以便为颅脑损伤的治疗带来新的线索。

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