Cyr61与胃肠道肿瘤的关系

张曼曼(综述)，王 恒，赵 逵(审校)，方兴国

(1.遵义医学院附属医院 消化内科，贵州 遵义 563099;2.贵阳市肺科医院，贵州 贵阳 550006)

Cyr61与胃肠道肿瘤的关系

张曼曼1(综述)，王 恒2，赵 逵1(审校)，方兴国1

(1.遵义医学院附属医院 消化内科，贵州 遵义 563099;2.贵阳市肺科医院，贵州 贵阳 550006)

Cyr61；食管癌；胃癌；结肠癌

Cyr61是CCN(Cyr61、CTGF、NOV)家族中一个重要的成员，Cyr61蛋白具有多种生物学功能，在不同的肿瘤组织中表达量及所起的作用并不相同，同时与胚胎发育、伤口愈合过程密切相关。研究表明，Cyr61在食管癌、胃癌及结肠癌组织中高表达，并参与肿瘤血管的形成及促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移等多种过程。

1 Cyr61蛋白的构成及主要功能

CCN家族蛋白有六个成员，分别是CCN1-6，包括VWC因子、胰岛素样生长因子结合蛋白、羧基蛋白和类血小板凝聚蛋白[1]。它们同样富含半胱氨酸，且具有相似的结构域。这些特殊的结构决定了它们在组织中具有比较复杂的功能。

Cyr61作为一种新的调节细胞增殖的基质蛋白，具有多重生物学功能，其中的一些功能是和其受体结合后而产生的。目前比较明确的Cyr61蛋白受体有整联蛋白αvβ5、αvβ3、αⅡbβ3、α6β1[2]。Cyr61与其受体整联蛋白结合后可进一步激活下游区域信号转导通路，从而在肿瘤细胞的存活、分化、增殖及抗凋亡等过程中发挥作用。

2 Cyr61在肿瘤中的作用

肿瘤的发生多与肿瘤细胞所处的外环境改变有关，外环境中某种物质的增加、减少或者性状改变均有可能致使肿瘤的形成。Cyr61作为细胞外环境中一种重要的蛋白与多种肿瘤的发生、发展有着密切的关系。然而，Cyr61是促进还是抑制肿瘤的发生则主要取决于它所作用的肿瘤组织类型的不同。在原发性食管癌、胃癌、结肠癌等组织中Cyr61高表达，对癌细胞的增殖、侵袭及转移起到促进作用[3-4]，而在非小细胞肺癌、子宫内膜癌、子宫平滑肌瘤、前列腺癌等组织中则低表达，对肿瘤细胞的生长可能起到抑制作用[5-6]。Cyr61促进肿瘤形成中的机制可能为：Cyr61蛋白与整合素结合后可增强核因子-kB(NF-kB)的转录活性，激活其信号通路下游靶基因COX-2，从而导致COX-2的过量表达来促进肿瘤发生；Cyr61过量表达也可导致整联蛋白偶联激酶(LK)的活性增强，致使糖原合成激酶—3β(GSK-3β)磷酸化，激活β-连锁蛋白、T细胞因子/淋巴细胞增强因子(β-catenin、TCF/LEF)通路，此通路可以使得促进细胞增殖的一些基因活性增强，参与肿瘤的形成；高表达的Cyr61还可以通过一系列的复杂机制影响PI-3K/AKT通路，进而下调其下游的促凋亡蛋白Bal的表达，使肿瘤细胞的凋亡受到抑制最终导致肿瘤的产生。故Cyr61基因的表达情况可以作为多种肿瘤组织的诊断及预后指标[7-9]。

2.1 Cyr61与食管癌 食管癌作为一种预后较差的恶性肿瘤，大多数患者在确诊后的1年内死亡[10]，其5年生存率也较低，研究影响食管癌预后的相关因素，对于指导临床治疗有着重要的作用。

研究表明Cyr61mRNA及其蛋白表达在食管癌组织中明显高于正常食管组织，且Cyr61的表达水平与患者是否有家族史、吸烟、淋巴结转移、病理分型、肿瘤大小及浸润深度等相关。肿瘤组织的分化程度越低，体积越大，浸润深度越深则Cyr61的表达越高。而这些因素也与患者的预后及生存率相关，食管癌组织中Cyr61高表达的患者较低表达的患者预后较差，其生存率明显低于低表达的患者[11]。这些研究结果提示，Cyr61可能促进食管癌的发生，反映食管癌的恶性程度并且可以作为食管癌患者预后的重要指标之一。但是，Cyr61在食管癌中的具体作用机制目前仍不清楚，需进一步探究。

2.2 Cyr61与胃癌 作为消化道比较常见的恶性肿瘤之一，很多因素都参与了胃癌的发生，而大多数胃癌患者确诊时已经发生了局部或远处转移，Cyr61可能在这个过程中发挥重要的作用。

研究显示Cyr61在胃癌组织中的表达高于正常胃粘膜组织，其高表达与肿瘤组织的大小、浸润深度及有无淋巴结转移呈正相关，而与肿瘤组织的分化程度则无相关，且在女性病人中的表达率高于男性病人[12]。王丽萍等[13]研究发现，Cyr61和微血管密度(MVD)在胃癌中表达均高于正常胃癌组织，且两者表达呈正相关。Lin等[14]发现转染了Cyr61的胃癌细胞其侵袭性明显增强。这些研究结果表明Cyr61在胃癌组织中担当着癌基因的角色，起到促进胃癌发生的作用。其作用可能与其参与肿瘤血管的形成、作为诱导因子促进血管内皮生长因子(VEGF)的表达[15]、与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)相互作用，共同导致肿瘤血管内皮细胞的增殖。MMP-9是细胞外基质中重要的组成成分，在多种胞外基质的生成及降解中起到重要作用，Cyr61可以促进MMP-9的表达，高表达的MMP-9一方面可以通过降解血管基底膜从而为血管内皮细胞的“出芽”及新生血管的形成做准备，另一方面MMP-9还可以通过降解细胞外基质，为新生血管的生成提供足够的空间，MMP-9还可以激活TGF-β(转化生长因子-β)并释放VEGF、TNF-α及其它生长因子，促进肿瘤血管的生成。Cyr61促进肿瘤血管形成的机制比较复杂，仍需要更进一步研究。

2.3 Cyr61与结肠癌 结肠癌发生一个是多因子、多通路共同作用所致的结果，近年来结肠癌的发病率有逐年上升的趋势，因此，深入研究Cyr61在结肠癌中的作用机制可为结肠癌的防治提供新的治疗策略。

2.3.1 Cyr61与结肠癌新生血管的关系 新生血管的形成与多种肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移等生物学行为密切相关。Cyr61在结肠癌血管形成中的作用与其促进胃癌血管的形成相似。研究表明，Cyr61、VEGF(血管内皮生长因子)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)在结肠癌组织中高表达，且三者表达呈正相关[16]。故推测Cyr61可能通过调节VEGF的表达参与VEGF/VEGFR信号通路。活化的VEGF与其受体VEGFR结合后可以激活其下游的各种信号分子，并进入细胞核调控下游靶基因的表达，促进肿瘤细胞新生血管的生成。Cyr61也可以通过其它的机制参与结肠癌血管的形成，它可直接促进血管内皮细胞的增殖及新生血管的生成[17-18]，Cyr61也可以通过结合其受体来促进血管内皮细胞的增殖、粘附及新生血管的生成等过程[19]。

2.3.2 结肠癌中Cyr61参与的通路 肿瘤的发生几乎都与信号通路的激活密切相关，结肠癌的发展也涉及多种信号通路，其中Cyr61在这些信号通路中起到重要的作用。Cyr61在结肠癌的形成中可能参与多种信号通路；Cyr61蛋白通过上调并结合细胞膜上的配体，可以致使整联蛋白偶联激酶(LK)的活性增强，活化的LK一方面通过Wnt/β-catenin信号通路促进结肠癌的发生与转移，另一方面LK也可以通过活化PKB/AKT信号通路在结肠癌中发挥作用。研究发现，Cyr61的过度表达也可以与其整联蛋白受体αvβ3而不是αvβ3结合从而参与PI3K/AKT信号通路，此信号通路的激活可促进NF-kB的转录活性及蛋白的表达，发挥抑制结肠癌细胞的凋亡并促进其生长及转移等作用[20]。在结肠癌的发生、发展中还有很多信号通路的参与，例如G蛋白偶联受体通路，MAP信号通路等。

3 展望

Cyr61的生物学功能比较复杂，它在肿瘤的发生、侵袭、转移及预后中有着重要的作用。Cyr61在食管癌、胃癌及结肠癌组织中高表达，表明它在胃肠道肿瘤的发展中有着不可替代的作用，但Cyr61在这些肿瘤组织中到底起到什么样的作用以及其具体的分子机制、信号通路仍不清楚。目前对于Cyr61与胃肠道肿瘤的报道及研究尚较少，在以后的研究中，可以通过在肿瘤组织中加用药物来动态监测Cyr61的变化，则有可能为胃肠道肿瘤的防治提供一个新的药物治疗理论依据。

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贵州省高层次人才科研条件特助经费资助项目(NO:TZJF-2011-32)。

赵逵，男，教授，硕士生导师，研究方向：大肠癌，E-mail:kuizhao95868@MSN.com。

R735

A

1000-2715(2013)05-0500-03

[收稿2012-12-27;修回2013-03-10]

(编辑：王福军)