CD30在霍奇金淋巴瘤的研究进展

陆 静(综述)， 邓 飞(审校)

(遵义医学院附属医院 病理科，贵州 遵义 563099)

·综述·

CD30在霍奇金淋巴瘤的研究进展

陆 静(综述)， 邓 飞(审校)

(遵义医学院附属医院 病理科，贵州 遵义 563099)

霍奇金淋巴瘤；CD30

霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin Lymphoma，HL)从最初发现至今已有近200年历史。HL是一类源于淋巴细胞的一种恶性病变，临床上常表现为始发于颈部的淋巴结进行性肿大，随疾病的发展逐渐累及到体内如胸腔，腹腔淋巴结，晚期可累及肝脾、骨髓和消化道，并最终导致死亡。随着诊疗技术及药物开发技术的发展和提高，HL已成为一种临床缓解率较高的肿瘤，多数患者获得了较高的生存率。HL的致病机制尚未完全阐明，被认为是多种机制共同作用的复杂过程。目前细胞因子表达，信号传导通路，免疫学表型及其形态学特点的研究，是病理学者以及临床专家关注的热点问题。近年来研究发现CD30及其活化形式在HL发生发展中扮演了重要作用，相关药物研发也在不断开展。现就CD30在HL的研究进展进行综述。

1 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤是人类对肿瘤认识中最早的一种淋巴瘤[1]。1832年英国学者托马斯·霍奇金(Thoma Hodgkin)医生对7例淋巴结和脾脏肿大的病例进行了报道。Wilks (1865年)进一步描述了这类疾病通常始发于颈部淋巴结肿大，进行性扩散并累及到其他淋巴结或结外器官、组织的临床特征，并将其命名为霍奇金病 (Hodgkin sdisease，HD)。经过多年的研究探索，目前学者们已一致认为霍奇金病是一种具有特殊临床和病理特征的淋巴瘤。WHO将HL 病理分型主要分为两型：淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(LPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)[3]。CHL 分为4 个亚型：结节硬化型、混合细胞型、少淋巴细胞型、富于淋巴细胞型[2]。由于发病位置的不同，HL临床表现较为多样化，目前临床推荐使用的是美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)采用的Ann/Arbor分期系统(Cotswolds修订)[3]:Ⅰ期：一个淋巴结区域或淋巴样结构；或一个淋巴结外器官或部位受侵；Ⅱ期：膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(Ⅱ)；或者一个淋巴结外器官/部位局部延续性受侵合并横膈同侧区域淋巴结受侵(ⅡE)，淋巴结受侵区域的数目用下标注明(如Ⅱ3)；Ⅲ期：膈两侧的淋巴结区域受侵(Ⅲ)，可合并局部结外器官或部位受侵(ⅢE)，或合并脾受侵(Ⅲs)，或结外器官和脾受侵(Ⅲs+E)；Ⅲ1期：有或无脾门、脾、腹腔动脉淋巴结、肝门淋巴结受侵；Ⅲ2期：伴有腹主动脉旁淋巴结、盆腔淋巴结和肠系膜淋巴结受侵；Ⅳ期：伴有远处一个或多个结外器官广泛受侵。随着诊疗技术的提高及药物开发技术的发展，HL现在已成为一种临床缓解率较高的肿瘤，当前其治愈率维持在80%以上[4]，但该病目前仍有一定的发病率，如文献报道2012 年美国有新发病例9060例，死亡病例1190例[5]。且其发病机制至今仍未完全阐明，被认为是与细胞因子表达、信号传导通路、免疫学表型等多种机制共同作用的复杂过程，而CD30在HL表达变化及靶向性治疗，则是近年来临床及病理学者关注的热点问题。

2 CD 30生物学结构

CD30分子，即TNFRSF8，是一种分子量为120kDa的细胞表面糖蛋白，于上世纪80年代被Schwab[6]、Stein[7]等学者先后报道并描述。1992年，编码人类CD30的cDNA 被成功克隆，从而确认CD30属于NGFR/ TNFR超家族的一员。人类CD30基因位于AL357835片段中，1p36.21和1p36.22交界处的1p36.22内，始于1号染色体11732849bp，终于18318679bp，全长80.83kb。共15个外显子，其中外显子15转录长度3684bp，合成含595个氨基酸残基的CD30肽链。CD30广泛分布于活化T细胞、B细胞、传染性单核细胞症的异型淋巴细胞、未分化大细胞等，很早学者们便观察到CD30可以参与细胞活化和分化，参与NF-κB等活化信号的传导，以及T细胞免疫的激活过程中[8]。CD30可与CD153(CD30L)结合，限制自身反应性CD8+T细胞增殖，保护机体免遭自身免疫[9]。研究发现在健康人血清中可以监测到极少量CD30，但在某些病理状态下，其表达量大大增加，如某些EB病毒感染[10]，以及某些免疫性疾病如类风湿关节炎[11]、系统性红斑狼疮[12]等。

3 CD30在霍奇金淋巴瘤表达及意义

CD30目前已被证实参与了体内众多生理和病理过程，并被作为某些疾病诊断和预后判断的重要标记物。在多项淋巴瘤发病过程的研究中发现，CD30的表达可显著升高，在与其他因素的共同作用下，对CD8+和CD4+ Th2细胞的活化具有很强的促进作用。1982年，CD30也正是通过霍奇金淋巴瘤(HL)细胞株L428制备的Ki-1单克隆抗体作用于H/R-S细胞而被首次认识。随后的CD30单克隆抗体Ber-H2已成为临床病理学家在多种样本中识别CD30抗原的有力工具。从CD30被首次报道并被描述后，便陆续有CD30表达增多与HL发生关系的文献报道，如Smith[13]，Hombach等[14]相关研究发现在HL中有CD30表达的增高，Watanabe 等[15]也通过细胞培养等方法，发现CD30在包括HL在内的多种淋巴瘤中表达是增高的。由于CD30抗原特征性地强烈表达在大多数的HL具有特殊诊断意义的RS细胞中，因此已成为病理学家诊断HL的重要条件[16-17]。值得一提的是，仅占HL5%的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)，其肿瘤细胞免疫表型的表达与B-NHL相似，主要为CD20、CD45、BCL-6阳性而CD30的表达不稳定。反而，在DLBCL这一分型中，间变性大细胞变型时则可以表现为CD30阳性。

4 CD30靶向性治疗在霍奇金淋巴瘤的研究进展

近年来针对CD30的靶向治疗已成为一个潜在的治疗措施，研究较多的是CD30抗体及其相关药物的开发。Foyil等[18]学者将靶向CD30抗体的药物分为3类：第一代CD30单克隆抗体和改进的CD30抗体药物，CD30抗体-药物缀合物(ADC)，以及其他药物。其中第一代靶向CD30抗体药物主要以SGN-30及MDX-060为代表，Torres等[19]学者开展了SGN-30治疗HL的临床I、II期试验，但临床疗效上并不确切，与GVD的对照组方案优势并不明显，且有肺毒性等毒副作用产生。Ansell等[20]则观察到给药剂量为15 mg/kg的MDX-060可以使HL或ALCL患者疾病处于稳定状态。第一代靶向抗体药物虽为临床研究提供了新的思路，但其对HL临床治疗效果的提升程度还是相对局限的，因此药物活性的提高，以及安全性的观察成为CD30抗体药物改进的新的研究方向。改进的CD30抗体药物主要以MDX-1401及XmAb2513为代表，Thertulien等[21]发现MDX-1401相比MDX-060具有更好的效果。Blum 等[22]发现XmAb2513对难治性HL具有较好的治疗前景。 现在对于HL的临床治疗，一方面人们仍致力于提高晚期和复发难治患者的治愈率，另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生。CD30抗体-药物缀合物(ADC)主要以Brentuximab Vedotin (SGN-35)、ImmunoRNases及Radioimmunoconjugates为代表，Brentuximab vedotin 是一种新研究发现的CD30 靶向抗体-药物偶联物，已被证明对CD30 阳性的复发性或难治性淋巴瘤患者有效。Younes等[23]报道了ADC-Brentuximab Vedotin (SGN-35)对包括霍奇金淋巴瘤在内的CD30阳性淋巴瘤均有较好的治疗效果，研究显示其在临床治疗的复发HL初期有效回应率高达52%，并且该药毒副作用极小。Chen等[24]也报道一项枢纽性II 期多中心临床试验中102 名应用HDT/ASCR 后复发或难治性HL 患者接受brentuximab vedotin 后随访9 个月，有明确疗效和完全缓解的比例分别为75%和34%， 美国FDA根据以上研究结果批准了SGN-35可用于HDT/ASCR 失败的HL 患者或至少已行两种化疗方案且不适合接受HDT/ASCR 的患者的治疗。Menzel 等[25]报道了ImmunoRNases对HL在内的多种CD30阳性淋巴瘤有效。Schnell[26]及Zhang等[27]多位学者报道了Radio-immunoconjugates治疗CD30阳性淋巴瘤的疗效，但是同时该类药物也被指出具有一定的毒副作用以及缺乏治疗上的针对性。其他针对CD30阴性治疗HL的药物也有相应的报道。随着各种药物对HL治愈率的进一步提高，抗肿瘤治疗后的远期毒副作用也引起了临床医生对HL患者长期生存质量的关注，最新的NCCN指南建议做好长期生存患者的随访，以便可以更为及时、有效的评估药物安全性。

5 展望

目前对HL认识较以往有了很大改善，治疗后短期生活质量及长期生存率也有极大提升，但HL发病机制较为复杂，引起的免疫系统以及其他病理变化也是一个由多因素参与的复杂过程，致病机理仍有很多未知数。除常规的化疗和放射治疗手段外，目前针对其CD30表达特异性的生物学治疗已被视为新的治疗研究方向之一，因此抗CD30 抗体的研究倍受关注，通过相关抗体药物在体内外实验及临床疗效证实，其对相应肿瘤细胞的生长有一定的抑制效果。因此CD30抗体药物产生疾病调控效果的机制深入研究，将有利于进一步明确HL发病机制以及CD30分子与HL发生发展的关系，并可能对HL治愈率进一步的提升提供新的思路，同时对于各种新型治疗药物的研发也有重要实践价值。但需要注意的是，虽然SGN-35等为数不多的针对性CD30抗体药物被开发并被批准用于临床，但更多的药物研究尚处于初期实验起步阶段，药物有效性及安全性仍尚待进一步长期随访验证。

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国家自然科学基金资助项目 ( NO：81160300)。

邓飞，男，博士，教授，硕士生导师，研究方向:霍奇金淋巴瘤的致病机理及治疗，E-mail:mdproffeideng@hotmail.com。

R365

A

1000-2715(2013)05-0488-03

[收稿2013-08-10;修回2013-09-05]

(编辑：王福军)