心脏性猝死病因及发病机制的研究进展

马春艳，永福

心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）系指由于心脏原因所致的意外死亡。近年的研究表明，美国SCD发病率为0.1%～0.2 %[1]。2009年卫生部心血管病防治研究中心的信息显示，我国每年约有54.4万人死于SCD[2]。随着冠状动脉疾病人数的不断增加、心电生理疾病及相关心电现象认识的深入，SCD的诊断比例也在逐年增高。而明确病因、理清心血管疾病与SCD之间的发生机理，则能够早期预测SCD，本文现将引起心脏性猝死的病因及发病机制综述如下。

1 急性冠脉综合征（ACS）

SCD最常见的病因是冠心病，而其中最常见的则是急性冠脉综合征（ACS），其中76%SCD的发生与急性心肌梗死（AMI）有关[3]。ACS引发SCD的机制可能是当心肌严重缺血时，各层心肌之间以及缺血心肌和正常心肌之间形成不稳定电流及电位差，从而使异位节律的兴奋点和自身节律性增加，诱发致命性心室颤动（Vf）。此外，心肌严重缺血还可引起细胞内酸中毒、ATP耗竭、细胞内高钙，丧失电-机械偶联功能，造成原发性电机械分离或无脉性电活动，继而引起顽固性心衰或心源性休克而猝死；而在缺血-再灌注时，也可因超氧自由基的形成和钙超载，血管紧张素转化酶的活性改变以及心内外膜下心肌的激动时间和不应期的差异而引起致死性心律失常[4]，最终导致SCD。

2 心肌病

2.1 扩张型心肌病（DCM） DCM 临床上主要表现为单侧或双侧心腔扩大和心室收缩功能障碍。心功能是评估DCM预后的常用指标[5]，左室射血分数（LVEF）每降低10%，发生室性心动过速（VT）、持续性室性心动过速（SVT）和SCD的相对危险增加2～3倍[6]。DCM引发室性心律失常的可能机制有：心室肌瘢痕及纤维化、灶性坏死，病变心肌与正常心肌间复极不一致，电活动不稳定性加重，QT复极离散度（QTd）增大，从而诱发心室多发性、区域性微折返形成，增加恶性心脏事件发生率；离子通道的性状和细胞内离子浓度，特别是钙离子浓度的改变可诱发恶性心律失常甚至猝死；机械性、血流动力学和神经体液因子触发了恶性心律失常并使之得以维持[7]。

2.2 肥厚型心肌病（HCM） HCM是一种常染色体显性遗传性疾病，以心肌不对称性肥厚为主要特征，不良转归主要包括猝死、心力衰竭以及心房颤动（Af）所致的栓塞事件等。研究表明，HCM患者年猝死发生率≤1%[8,9]，主要见于无症状或症状较轻的年轻患者。2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会首度联合发表的HCM诊疗指南[10]指出，HCM猝死明确的危险因素包括：Vf、SVT、猝死家族史（I类）、不明原因晕厥（I类）、Holter记录到的非SVT的频率≥120bpm（I类）、最大左室壁厚度≥30mm（I类）、运动时异常血压反应（II类）等。指南还指出，心脏核磁检查发现延迟增强信号、左室心尖部室壁瘤和相关基因突变等可能是HCM猝死具有预测价值的危险因素。此外尚有一些因素可能在HCM患者猝死中起到一定作用，如合并Af、胰岛素抵抗、基因变异、心房脑钠肽水平、12导联心电图的碎裂QRS波、QRS波振幅度总和及振幅/时程比值等、碎裂QRS波等。

2.3 致心律失常性右室心肌病（ARVC） ARVC为具有家族遗传倾向的原发性心肌疾病，家族性发病占30%～50%[11]。ARVC临床主要表现为右室起源的室性心律失常、晕厥和SCD，分别占27%、26%和23%左右；由于ARVC特征性病理改变是右室心外膜心肌或中层心肌细胞逐渐被纤维-脂肪组织替代，因此那些位于无传导特性的脂肪和纤维组织中的孤立心肌纤维会发生传导延缓，从而易与邻近的正常心肌间产生折返现象，导致起源于右室的VT反复发作，从而诱发SCD[12]。

3 QT综合征

3.1 长QT综合征（LQTS） LQTS是由于心室动作电位的复极异常导致心室易损期延长，从而诱发各种室性心律失常。LQTS包括先天性LQTS和获得性LQTS。近十年发现，不同基因所编码的Na+和K+通道均可以诱导先天性的LQTS，目前已发现10个与LQTS相关的致病基因，分别是KCNQ1（KVLQT1）、KCNH2（HERG）、SCN5A、Ankyrin-B（ANK2）、KCNE1（MinK）、KCNE2（MiRP1）、KCNJ2、Cav1.2、Cav3、SCN4B、AKAP9、SNTA1，由于离子通道基因突变，K+外流减少导致QT间期延长[13,14]，患者常因尖端扭转型室速（TdP）、Vf而晕厥甚至猝死。获得性LQTS可因药物、心脏疾病或电解质紊乱、代谢因素等引起。

3.2 短QT综合征（SQTS） SQTS是近年发现的一种遗传性心脏电生理疾病，它以QT间期和心室或心房不应期明显缩短为特征，常伴发阵发性Af、VT或Vf、晕厥及SCD。SQTS引发SCD的确切机制还不完全清楚。目前认为APD、有效不应期（ERP）和QT间期缩短仅是SQTS患者易于发生VT、Vf和Af的前提之一，而VT、Vf和Af的发生还需期前收缩的触发及折返机制来维持[15]。SQTs因不均一缩短ERP而使复极跨壁离散度（TDR）增加，引起心室肌和心房肌的易损性增加，是短联律间期的期外收缩触发快速型折返性心律失常的基础[16]。

4 Brugada综合征

Brugada综合征于1992年西班牙由Brugada兄弟首先报道，是一种有明显的遗传倾向和高猝死风险而心脏结构正常的原发性心电疾病，临床特点为不明原因的猝死，Wilde等[17]报道发病率约在5/105～66/105之间，健康的青壮年男性为多，患者常因并发多形性VT或Vf引起反复晕厥甚至SCD。Brugada综合征引起SCD的确切机制尚未完全清楚。目前认为，Brugada综合征的心律失常基础是1相复极末期内外离子流再平衡的结果，包括INa和ICa内流的减少或任何外向离子流的增加。离子电流失衡导致瞬间外向钾电流（Ito）占优势的右心室心外膜动作电位平台期消失，动作电位平台期消失引起心外膜复极化离散，进而产生易损窗。期前收缩落在易损窗时通过动作电位2相折返引起局部的再激动，进一步触发周期性的VT或Vf[18]。

5 Ⅲ度房室传导阻滞（AVB）

Ⅲ度AVB是临床上最常见的恶性心律失常之一，多见于冠心病、病毒性心肌炎、高血压病、心肌疾病等。如果上述病例出现Ⅲ度AVB，则易导致SCD，易感因素包括：①逸搏心率的快慢，交界性或室性逸搏频率很慢时，异位起搏点升级为优势起搏点，可促发其他快速心律失常发生，严重可直接引发猝死；②心脏功能的状况：心力衰竭时心肌广泛的结构和功能重构，Na+-Ca2+交换体增加，可促发早期后除极、延迟后除极或跨室壁离散度增加，从而诱发VT、Vf等恶性心律失常发生；③三分支阻滞及交替性束支阻滞均较易发生Ⅲ度AVB，急性心肌梗死后新发生的束支阻滞更易发展为完全性房室传导阻滞、心力衰竭、住院1年死亡率均较高，SCD的发生危险也明显增高[19]。

6 早期复极变异（ERV）

ERV以往称为早期复极综合征，曾被认为是一种正常心电图的良性变异。国内ERV的患病率各家报道不一，国外报道发生率为1%～2%，多见于中青年男性，运动员的发生率则更高[20]。近年来，随着对心肌早期复极电生理研究的深入和有ERV的健康年轻人发生SCD的个案报道，提示ERV可能在一定条件下与SCD存在着某种内在联系。目前对ERV发生SCD的机制不尽一致，国外学者报道KCNJ8基因突变、离子通道异常、CAPON变异等都有可能在ERV患者发生SCD中发挥重要作用[21,22]。Yan等[15]研究发现心外膜一相Ito显著外流，局部心外膜心肌动作电位缩短而发生过早复极，而其他心外膜心肌动作电位仍呈现明显的平台期，动作电位时限延长，在二者之间形成显著电压梯度，诱发二相折返，引发多形性VT或Vf，从而发生SCD。Nam等[23]的研究显示，对于合并ERV的Vf患者，J波突然广泛性（包括胸前导联的肢体导联）的出现可能是室颤的先兆。

7 预激综合征伴房颤

预激综合征合并Af是最危险的心律失常之一，部分患者可因诱发Vf而猝死。Vf的发生与预激伴Af时最短R-R间期密切相关，当Af发作时最短两个相邻的具有预激形态的R-R间期≤250 ms则可能演变为Vf，若＜180 ms则极易演变为Vf[24]。预激综合征伴Af蜕化为Vf的机理可能是由于Af心率过快造成心肌缺血、心房冲动快速经旁路或房室结-希氏束传到心室肌恰逢心室易损期、或心室易损期发生室性早搏、心室肌有器质性病变、心房激动经多条旁道快速下传至心室致心室肌同时受多点激动除极不同步等因素导致[25]，从而发生SCD。

临床上引起SCD的原因很多，过度紧张、兴奋、劳累、情绪激动、饮食过度、用力排便、电解质紊乱及药物等原因也可干扰机体正常代谢及水电平衡状态等，从而改变血液的理化性能，促使原有疾病发生SCD。对于可控疾病，如冠心病、心肌病、缓慢心律失常、获得性LQTS、预激综合征等要对疾病的诱因及时纠正，从而降低恶性心电事件及SCD发生率，对于反复晕厥或心脏骤停发作的高危患者宜及早行埋藏式心脏复律除颤器（ICD）治疗。对于遗传性疾病，如先天性LQTS、SQTS、Brs等，在控制诱因的基础上应首选植入ICD。临床上还有许多心电现象，如碎裂QRS波、J波、窦性心率震荡、T波电交替、Tp-Te间期等心电现象与SCD存在一定相关性，临床医师要加以重视，识别高危人群，及早治疗，以避免SCD发生。

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