PLT－WBC相互反应在ACS、颈动脉易损斑块发病中的意义及中医药治疗进展1）

2013-01-22姜益宏范金茹

中西医结合心脑血管病杂志 2013年5期

姜益宏，范金茹

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是心肌急性缺血的一组临床表现。血小板（PLT）－白细胞（WBC）相互作用在动脉粥样硬化（AS）过程中扮演重要角色［1］。

国际上已将颈动脉斑块的形态和面积作为冠状动脉病变和心血管事件的重要危险因素［2］，加之PLT－WBC相互反应与动脉粥样斑块的形成及其稳定性密切相关，因此PLT－WBC相互反应与ACS及颈动脉易损斑块的研究受到越来越多学者的关注。

1 PLT－WBC相互反应的分子机制

PLT－WBC相互反应主要涉及两对蛋白，即P－选择素／P－选择素糖蛋白配体－1（PS／PSGL－1），WBC分化抗原40／WBC分化抗原40配体（CD40／CD40L）。这两对蛋白间的相互作用能促使血小板、白细胞相互聚集、活化，并释放炎性递质，参与AS炎症反应过程。

1．1 PS／PSGL－1 PS是细胞黏附分子选择素家族的一种合成并储存与静息血小板α颗粒内和内皮细胞的Weibel－Palade体上的颗粒膜蛋白，而PSGL－1主要由WBC表达。PS依赖与其配体PSGL－1的结合启动并活化血小板，促使炎症反应，介导血栓形成［3］。在这一过程中，血小板P选择素与白细胞的相互作用促进白细胞整联蛋白αMβ2（Mac－1）的活化，Mac－1继而与人血小板膜糖蛋白的GPIbα结合，并借由血小板表面活化的整联蛋白αⅡbβⅢ使得纤维蛋白原暴露，启动和维持PLT－WBC相互反应；另外，当血管内皮细胞受损时，PS迅速表达并促进中性粒细胞向内皮细胞黏附，促进炎性细胞沿着血管壁滚动，这些无疑都是血栓形成的重要因素。

1．2 CD40／CD40L CD40是Ⅰ型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，与其配体CD40L均可表达于白细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞以及激活的血小板，从细胞表面脱落于血浆中的CD40／CD40L则以可溶性形式维持其活性。CD40－CD40L系统是免疫炎症反应中细胞信息通道的关键介导因子，影响血栓前和炎症前状态［4］。CD40通过与CD40L结合发挥效应，二者的相互作用经由肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAFs）引导细胞内信号［5］，触发促炎反应及促凋亡作用基因的转录［6］，并促进黏附分子如血管黏附分子、细胞因子如白介素、基质金属蛋白酶（MMPs）、组织因子等物质的产生［7］，介导斑块不稳定和血小板持续激活［8］。

2 颈动脉易损斑块与ACS

AS是血管系统的广泛性病变，利用对浅表动脉易损斑块的识别被广泛认可已成为预测心血管事件研究的热点［9］。运用多排螺旋CT（MDCT）对冠状动脉与颈动脉粥样硬化进行研究，显示两者之间呈高度相关性［10］，国际上已将颈动脉斑块形态和面积作为冠状动脉病变和心血管事件的重要危险因素［11］。

目前关于颈动脉易损斑块与ACS的研究主要集中在两个方面，一是从两者斑块形态上以探求其相关性，基于一项日本学者通过颈动脉内超声对ACS患者颈动脉斑块性质的研究显示，颈动脉低回声斑块与冠状动脉易损斑块的相关性明显高于颈动脉高回声斑块组（P＜0．001）［12］，而据相似研究也表明仅从颈动脉内中膜厚度上难以发现其与ACS发生存在密切联系［13］，因此颈动脉斑块形态及稳定性较之单纯的斑块厚度是ACS事件发生的主要危险因素，而颈动脉内中膜厚度改变可能仅仅提示了冠状动脉有无斑块的形成可能性，却不能为其性质判定提供依据；二是对ACS合并颈动脉易损斑块患者治疗前后的对比研究，如有研究显示他汀类能稳定ACS患者颈动脉易损斑块，通过治疗前后颈动脉易损斑块的改变有利于ACS的治疗评估［14］。

3 PLT－WBC相互反应与ACS及颈动脉易损斑块

PLT－WBC相关主要集中在两个方面，一是PS／PSGL－1、CD40／CD40L中单个或几个指标的研究，另一方面则主要是针对血小板－白细胞聚集体（PLA）及血小板－单核细胞聚集体（PMA）相关研究。

3．1 PS、CD40L 与 ACS及颈动脉易损斑 PS／PSGL－1、CD40／CD40L是PLT－WBC相互反应的主要参与者，因此它们的水平也反映了PLT－WBC相互反应的程度，这其中又尤以PS、CD40L的研究为多，是PLT－WBC相互反应的始动环节，是启动炎症反应和维持炎症状态的重要成分［15］；而CD40L在血小板及白细胞中也主要表达于血小板，比较容易反应血小板活化的程度，且促进MMPs的产生，已证实MMPs参与斑块纤维帽基质溶解，与ACS的发生密切相关［7，16］。

在与易损斑块及ACS相关性研究表明，ACS组的PS、CD40L等水平显著高于稳定型心绞痛组［17，18］；颈动脉不稳定斑块组高于稳定斑块组，且CD40L在斑块肩部表达明显增多［19］，这有利于其通过MMPs介导斑块的不稳定。

3．2 PLA、PMA与ACS及颈动脉易损斑块 PLA是在白细胞、血小板被活化后，通过PS／PSGL－1、CD40／CD40L等配体相互结合以及纤维蛋白原的桥接作用而形成［20］，PLA是较之PS更为敏感的指标［21］。在AS脂质沉积阶段，单核细胞在PS等的作用下率先发挥黏附聚集作用，PMA是血小板－单核细胞的聚集产物，是PLA家族中最重要的成员，因此PLA尤其是PMA是评价血小板活化的重要指标［22］，PLA及PMA的形成同时也是PLT－WBC相互反应过程中不可或缺的环节。在非ST段抬高型心梗患者中，PMA水平不仅有明显升高，在伴有肌钙蛋白升高患者中其PMA水平明显高于正常肌钙蛋白者（P＜0．001）［23］，这说明PMA参与了急性缺血事件的始动过程，并有可能是直接导致易损斑块形成、破裂及血栓形成的犯罪因素之一［24］。

4 针对PLT－WBC相互反应的中医药治疗

治疗上目前西药方面报道大多用单克隆抗体对PLTWBC聚集进行阻断［25］，他汀类药物的疗效已得到公认，如给予ACS伴颈动脉易损斑块患者匹托伐他汀治疗一个月，能显著改善ACS患者炎性标志物水平，并能使颈动脉易损斑块回声区增强［14］。

ACS在中医中属胸痹心痛范畴，《金贵要略》阐述其病机为“阳微阴弦”，认为其为本虚标实证，现认为其标实主要表现在痰、瘀两方面，这与现代西医理论的脂质沉着及斑块形成有其共同点［26］。

4．1 单味中药及提取物丹参具有活血祛瘀的作用，常用于冠心病的治疗，其能抵抗血小板聚集。刘纪宁等［27］利用丹参及其提取物对PS进行干预：丹参注射液25mg／mL可阻断95%以上靶细胞与PS的黏附，丹参酮ⅡA磺酸钠10μg／mL拮抗作用大于85%，总丹酚酸16μg／mL拮抗作用接近95%。另外，丹参酮ⅡA还能显著降低MMP－2的表达抑制血管损伤后内膜增殖效应［28］，从而干预PLT－WBC相互反应。程军等［29］应用南蛇素2mg／（kg·d）对高脂饲养ApoE基因敲除小鼠主动脉斑块进行干预，其能使粥样斑块内CD40L表达和巨噬细胞聚集，抑制动脉粥样硬化斑块中炎症反应，发挥稳定动脉粥样硬化斑块作用。中药注射液方面的研究表明，灯盏细辛（总黄酮）、舒血宁（银杏黄酮、银杏内酯）及参芎注射液（丹参素、川芎嗪）［30－32］能降低PLT－WBC相互反应产物PS、PLA等的水平。

4．2 中药复方对兔动脉粥样硬化模型的中药复方干预研究表明，通心络能够降低外周血单核细胞中CD40、CD40LmRNA的表达［33］；刘永等［34］应用免疫组织化学检查通心络组CD40信号强度明显低于对照组，且阳性表达区主要集中在斑块区，以肩部为多。通心络能抑制动脉粥样斑块的形成，这可能与其抑制CD40－CD40L系统及改善内皮功能有关。主以化痰祛瘀为组方特点的中药复方如脑心通胶囊、冠心丹参滴丸、银丹心脑通等［35－37］能降低PS、CD40等水平，具有降脂、抑制血小板活化、减少血小板黏附和聚集。

5 结语

PLT－WBC相互反应参与了活化血小板聚集、黏附，斑块形成、破裂及血栓形成的一系列复杂反应，与颈动脉易损斑块及ACS密切相关。然而目前对于PLT－WBC相互反应与ACS合并颈动脉易损斑块的研究相对不足，PLT－WBC相互反应在ACS及颈动脉易损斑块的发病关系中是否扮演着分子生物学上的基础联系还有待于进一步的研究。目前国内的PLTWBC相关研究还比较局限，大多检测其血浆中可溶性产物的水平，而就自身细胞所表达的PS／PSGL－1等研究相对国外则较少，但是也不乏流式细胞仪在此类研究中的应用报道［38，39］，相信随着流式细胞技术的不断普及，细胞表面标志物的研究将会是下一步研究的热点。在既往血浆水平的研究中，中医药对PLT－WBC相互反应的干预研究不在少数，但同样存在上述两个不足。豁痰祛瘀中药或复方能显著干预PLT－WBC相互反应，阻断血小板黏附、聚集，稳定斑块，因此中医药在防治AS疾病的领域具有广阔的研究前景。

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