尿酸与多发性硬化发生和复发的关系

蒋云 童兴剑 王萌 张华 秦绍森

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，主要病理特点为白质广泛脱髓鞘，甚至轴索损害，部分再髓鞘化和胶质瘢痕形成。自由基一氧化氮（nitric oxide，NO）和超氧阴离子的毒性产物过氧亚硝基阴离子（peroxynitrite，ONOO－）参与了 MS和实验性自身免疫性 脑 脊 髓 炎 （experimental allergic encephalomyelitis，EAE）的发生。尿酸是人类体液中最主要的抗氧化剂和有效的ONOO－清除剂。动物实验研究发现尿酸通过保护血－脑脊液屏障的完整性、阻止ONOO－介导的硝化酪氨酸生成和细胞凋亡而抑制EAE的中枢神经系统损害，改善其临床预后［1］；临床研究发现MS患者血尿酸水平降低，但血尿酸水平与 MS活动性的关系仍存在争议［2］。本研究通过分析MS患者血清尿酸水平的变化，旨在探讨尿酸在MS发生和复发中的作用。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集2002-01－2011-12作者医院收治的95例MS患者和性别、年龄匹配的97名健康体检者的血生化和MS患者的临床和脑MRI资料。所有MS患者满足2010版 MS McDonald的诊断标准。MS患者中，男20例，年龄23～48岁，平均（36.0±14.3）岁，病程7d～25年，发病次数1～9次；女75例，年龄18～64岁，平均（39.8±11.6）岁，病程5d～28年，发病次数1～10次。性别、年龄匹配的健康对照中，男20名，年龄22～49岁，平均（36.7±7.3）岁；女77名，年龄17～55岁，平均（37.1±7.0）岁。按扩展的残疾状态评分（expanded disability status score，EDSS）评定 MS患者的神经伤残程度。根据有无新的临床表现、新的责任病灶和／或头颅MRI有无强化，将MS患者分为活动期和缓解期。95例MS患者中，70例处于活动期，25例处于缓解期。所有MS患者无痛风、糖尿病和肾脏疾病，没有服用水杨酸类和噻嗪类利尿剂。

1.2 方法

1.2.1 血清尿酸测定：采集 MS患者和健康体检者早晨空腹静脉血，离心分离血清，采用酶定量分析法检测血清尿酸水平。作者医院血清尿酸的正常水平为155～357μmol／L。

1.2.2 脑和脊髓 MRI：95例 MS患者中，90例行脑和／或脊髓 MRI检查，其中55例行Gd-DTPA增强MRI检查。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，两均数间比较采用t检验；多组间均数比较采用方差分析，均数间两两比较采用LSD-t检验；采用Pearson相关性分析分析血清尿酸水平与发病年龄、病程、EDSS评分之间的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血尿酸水平的变化 MS患者血尿酸水平较健康对照组明显降低〔（195.6±65.0）μmol／Lvs.（256.1±48.0）μmol／L，P＜0.01〕。按性别分层分析，MS患者血尿酸水平的变化主要归因于女性MS患者血尿酸水平的显著降低 〔（179.8±53.7）μmol／Lvs.（253.2±48.3）μmol／L，P＜0.01〕，男性MS患者血尿酸水平无明显变化〔（254.9±70.6）μmol／Lvs.（267.6±46.5）μmol／L，P＝0.506〕。

2.2 血尿酸水平与MS发生和复发的关系 在75例女性MS患者中，57例出现新的临床症状，并且脑和／或脊髓 MRI平扫发现病灶，其中行增强MRI检查的46例中40例发现强化病灶。57例活动期MS和18例缓解期MS血尿酸水平分别为（171.1±52.4）和 （207.4±49.7）μmol／L，其血尿酸水平均明显低于健康对照组（均P＜0.01），且活动期MS血尿酸水平较缓解期进一步降低（P＜0.05）。

2.3 影响MS患者血尿酸水平的相关因素分析 女性MS患者的血尿酸水平与发病年龄（r＝0.08，P＝0.474）、病程（r＝0.184，P＝0.113）和 EDSS评分（r＝－0.163，P＝0.251）无相关性。

3 讨论

尿酸是人类体液中强大的抗氧化剂，血浆中大约50%的抗氧化能力来自尿酸。既往研究发现，氧化应激和氮化应激在MS的炎性反应、脱髓鞘和轴索损害中起重大作用。在EAE动物和MS患者的脱髓鞘斑块中，单核细胞、小胶质细胞和星形细胞表达诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitrogen oxygen synthase，iNOS）上调；MS患者血和脑脊液中iNOS也升高，致使中枢神经系统内NO产生增加，NO与超氧阴离子自由基（O2－）反应产生ONOO－，诱导各种毒性反应，包括脂质过氧化、线粒体呼吸抑制、半胱氨酸和酪氨酸的硝化、DNA链断裂，最后介导细胞凋亡［1，3］。大鼠胼胝体内注入ONOO－的供体可产生严重的轴索损害，同时出现脱髓鞘和髓鞘内空泡形成［4］。

尿酸是选择性的ONOO－清除剂，能够有效抑制ONOO－介导的中枢神经系统髓鞘和轴索的损害［4］；另外，尿酸还可以通过维护中枢神经系统炎性反应时血－脑脊液屏障的完整性，减少炎性细胞的渗入，降低中枢神经系统内iNOS的生成，从而减少ONOO－和硝化酪氨酸的产生。尿酸治疗可以明显改善EAE的临床症状和预后［1］。

该研究结果显示，MS患者血尿酸水平降低（达23%）；按性别分层分析，女性MS患者血尿酸水平降低（达29%），而男性 MS患者血尿酸水平无明显变化。尿酸与MS关系的临床研究源于1998年，Hopper等［5］对加拿大医学数据库进行回顾性分析发现，MS与痛风极少共存，2千万MS患者中仅有4例合并痛风，由此推测高尿酸血症可能预防MS的发生。随后有数项研究观察了MS患者血尿酸水平的变化，大部分报道MS患者血尿酸水平降低10%～30%。Hopper等［5］的研究结果显示，与功能损害相似的神经系统其他疾病患者（包括脊髓损伤、脑瘫、帕金森病及其他疾病）相比，46例MS患者血清尿酸降低了约10%。Toncev等［6］报道显示63例复发缓解的MS患者与20名健康人相比血尿酸降低了34%。国内任晓暾等［7］报道96例MS患者与81例非炎性神经系统疾病相比，血尿酸水平有降低趋势，但未达统计学差异；按性别分层分析，女性MS患者血尿酸明显降低，而男性MS与对照组相比无统计学差异。女性MS的发病率显著高于男性，可能与女性MS患者血尿酸明显降低有关。造成所得结论不同的原因可能为：（1）男性患者的比例。例如任晓暾等的研究中，男性占32%，高于其他研究和实际发病中男性的比例，这可能影响了MS患者血清尿酸的总体水平。（2）选择神经系统其他疾病做对照，包括中枢神经系统炎性反应、帕金森病和阿尔茨海默病等，由于对照组的尿酸水平也低于健康人，导致MS患者血清尿酸降低的程度未达统计学差异。（3）MS患者中缓解和复发的比例。

目前MS患者血尿酸水平与复发的关系还存在争议。Toncev等［6］报道复发的MS和有活动性损害的MS与缓解和没有活动性损害的MS相比，血尿酸水平降低了31%；回归分析发现血清尿酸水平与疾病活动性和血－脑脊液屏障破坏呈负相关。Drulovic等［8］分析了240例 MS患者的血清尿酸发现，临床活动性MS与非活动性MS相比其血尿酸降低了17%；动态观察6例复发缓解MS血尿酸的变化发现，其血尿酸有波动，复发时其尿酸水平较缓解期降低了20%；多因素回归分析发现血清尿酸与MS患者的疾病活动性独立相关。Guerrero等［9］报道94例MS患者复发期的尿酸水平明显低于缓解期。然而，另一项较大规模的纳入190例MS、28例炎性神经系统疾病和30例非炎性神经系统疾病患者的研究报道显示其血尿酸水平与 MS活动性无相关性［10］。最近 Dujmovic等［8］比较了30例MS与20例非炎性神经系统疾病的血和脑脊液尿酸水平发现，MS患者血清和脑脊液尿酸水平降低；与非活动性MS相比，活动性MS的尿酸有进一步降低趋势，但未达统计学差异。该研究结果显示，活动期MS的血清尿酸水平较缓解期降低（达17%），行增强 MRI检查的46例中40例发现强化病灶，提示MS患者血清尿酸水平降低与疾病活动性有关，与血－脑脊液屏障破坏有关。

目前有关尿酸与MS病程及EDSS评分的相关性尚存争论。该研究显示患者血尿酸水平与发病年龄、病程及EDSS评分无相关性。这与既往的部分研究结果一致［6，10－11］。

MS患者尿酸水平降低是先天的？还是由饮食造成的？抑或是尿酸被消耗的结果？Spitsin等［11］测定132对同卵双生或异卵双生双胞胎MS患者的血尿酸水平发现，MS患者及其双胞胎的血尿酸水平均低于健康双胞胎；与同胞相比，MS患者血尿酸水平进一步降低，提示低尿酸水平是MS患者先天具有的特点，发病时尿酸消耗增加，血尿酸水平进一步降低。

MS患者血尿酸降低代表其内源性抗氧化能力降低，对ONOO－的清除能力降低，导致MS易感性增加，升高尿酸可能对MS有治疗作用。目前使用的有效治疗MS的药物包括β－干扰素、醋酸格拉替雷、那他株单抗和激素。已有研究发现大剂量甲泼尼龙［12］、醋酸格拉替雷［13］、β－干扰素［14］和 那他株单抗在有效治疗MS的同时也升高尿酸。升高尿酸可能是甲泼尼龙和醋酸格拉替雷治疗MS的作用机制之一。

尿酸经口服后在肠道被细菌分解，起不到升高血尿酸的作用。口服尿酸前体肌苷可稳定地升高尿酸，发挥降低MS严重性和预防其复发的作用。结合体内、外的研究发现，肌苷本身对ONOO－介导的化学反应和炎性细胞的活化无作用，肌苷通过升高尿酸发挥治疗作用［15］。肌苷治疗MS患者和EAE动物模型均显示出了有效性。Toncev［16］研究发现血清尿酸水平的升高与增强MRI所显示的活动病灶的减少及EDSS评分的改善具有一致性。但肌苷治疗期间4例MS患者发生肾结石，所以在关注肌苷治疗MS有效性的同时，应密切监测血尿酸水平，尽可能减少其不良反应的发生。目前已有的几项有关肌苷治疗MS的临床研究表明肌苷安全性好，可能改善MS患者急性期的预后，并减少复发。但由于目前的研究样本少，缺乏对照，其确切疗效需进一步证实。

近来有文献报道通过调整饮食（适当增加肉类和海鲜的摄入，减少奶制品）来升高尿酸可能降低帕金森病的发生、延缓其进展［17］。饮食调节能否减少MS的复发，尚需临床试验研究验证。

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