亚太地区多发性硬化专家对特发性炎性反应性脱髓鞘性疾病早期治疗决策的指导意见

李海峰 张贤军

2013－01－16《Multiple Sclerosis》杂志在线发表了亚太地区（日本、韩国、中国台湾、澳大利亚）脱髓鞘疾病专家的共识，对尚无足够的临床受累和实验室检查证据来鉴别是多发性硬化（MS）还是视神经脊髓炎（NMO）的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病〔专家组将这类情况统称为特发性炎性反应性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDD）〕患者提出早期治疗决策的建议［1］。该共识的第1版于2009年在香港召开的第二届亚太地区MS治疗和研究会议（PACTRIMS）上发布，随后专家们复习了截至2012－02的文献，提出共识的修改版本。专家组根据临床和实验室检查特点更接近 MS还是NMO，将IIDD患者分成以下3类:

1 第一类: 治疗MS的一线疾病修正治疗（disease－modifying therapy，DMT）可能无效者。（1）临床和 MRI特点:急性脊髓病变，脊髓MRI显示连续性长病灶（≥3个脊髓节段），急性期后期MRI显示病灶居于脊髓中心；同时发生双侧严重的视神经炎；急性视力丧失，MRI可见视神经交叉病灶；上下性偏盲（altitudinal hemianopia）；难治性呃逆（超过2d）或呕吐，MRI显示导水管周围延髓线样病灶；有系统性红斑狼疮（SLE）或干燥综合征的临床表现。（2）实验室特点:采用可靠的实验室检查证实抗水通道蛋白4（AQP4）抗体或 NMO－IgG阳性。

2 第二类: 可以使用治疗MS的一线DMT但需要密切监测者。（1）临床和实验室特点:严重的急性脊髓病变，有后遗症；只有复发性脊髓病变或复发性视神经病变；脑脊液细胞数增多（＞50×109／L）；脑脊液中性粒细胞增多（＞5×109／L）；SLE或干燥综合征的血清学标志物阳性。（2）脑MRI特点:双侧丘脑病变；双侧或纵向皮质脊髓束病灶；脑内病灶不能增强但有肿胀（提示血管源性水肿）；“云雾状”增强病灶（多灶性或斑片样增强，边界不清）；脑MRI正常。

3 第三类: 可能获益于治疗MS的一线DMT者。（1）临床和实验室特点:自身抗体〔包括抗核抗体（ANA）和抗细胞核可提取抗原（ENA）抗体〕阴性；SLE或干燥综合征的血清学标志物阴性；脑脊液IgG浓度增高；脑脊液寡克隆区带阳性；符合McDonald标准。（2）脑MRI特点:有脑室旁、近皮层或幕下的典型病灶。

每类中最终选定的项目是专家组在复习文献并结合自己诊治经验的基础上确定的。专家组认为，在IIDD早期尚未明确为MS还是NMO前，以上各类中的临床和实验室检查特点中只要符合一条，即可按照该类所属的方向指导早期治疗（图1）。专家组同时强调决策是否采用一线DMT治疗时不能仅依靠上述临床和实验室检查特点中的某一条，而要结合疾病的整体背景。同时还要密切监测患者，尤其是注意复发时的临床表现是否符合典型的MS表现，并在评价患者使用DMT依从性的基础上判断该DMT的疗效，根据复发时临床表现出现的类别结合复发前DMT疗效来决定是否继续使用该DMT。

图1 亚太地区MS专家组关于IIDD 早期治疗指导流程图

MS和NMO是CNS脱髓鞘疾病谱系中的两个极。在CNS脱髓鞘疾病早期，通过临床受累和实验室证据可能无法明确其最终为MS还是NMO。亚洲国家的MS和NMO的界线不像西方国家那么明显，一些患者兼具了MS和NMO的临床表现，而且是在多次复发中逐渐表现出来的，在早期无法预测其趋势。MS和NMO急性期的治疗均为大剂量甲泼尼龙冲击疗法，多数MS患者能够取得肯定的改善，部分NMO患者需要合用血浆置换疗法。MS多经过复发缓解阶段进入进展性阶段，早期给予DMT有助于减少复发和延缓功能障碍进展［2］。NMO则较少有进展性病程，每次发作均导致一定程度的不可逆性功能障碍，需要尽早给予免疫抑制剂治疗［3］。目前治疗MS的一线DMT是干扰素和格拉默，均能减少MS的复发并延缓其功能障碍进展，且不良反应较少。随着近年来口服免疫抑制剂研究的进展，尽管有学者对干扰素和格拉默是否还是MS的一线治疗提出质疑［4］，但在新型口服免疫抑制剂的长期安全性尚未充分验证的情况下，大多数学者仍然选择干扰素和格拉默作为MS的一线治疗［5］。干扰素可促使NMO的复发［6－9］，格拉默和干扰素均可使患者的B细胞激活因子水平增高，有导致NMO加重的可能［10］。虽然在亚洲国家也使用干扰素治疗视神经和脊髓受累为主的CNS脱髓鞘疾病，但疗效存在异质性。这一方面可能与患者的最终转归（MS还是NMO）有关［11］，另一方面也与NMO本身存在异质性有关［12］。因此，在无法确知初发的CNS脱髓鞘疾病转归的情况下，目前治疗决策的一个焦点仍然是能否使用干扰素或格拉默。这个专家共识就是解决现阶段所存在问题的重要尝试。

值得注意的是，NMO的概念不断进展，NMO和MS之间的关系已经趋于明朗，但NMO和MS之间的过渡性临床表现的归属一直困扰着临床，尤其是选择治疗药物时。目前已经认识到NMO和MS均有异质性，两者作为CNS脱髓鞘疾病的两个极，之间的过渡性临床表现相应的发病机制却有细微的差异，包括抗AQP4抗体阳性与否以及患者的遗传背景等，但这些认识尚未进入临床实用阶段，还受到尚无可靠抗AQP4抗体检测方法的制约。临床特征，尤其是特征性的脑和脊髓MRI特点也有助于区别NMO和MS，所以专家组在这个共识中并未过分强调抗AQP4抗体，而是结合了临床、影像学和实验室检查，强调整体思维不单纯依靠某一特征，是适应目前临床工作实际。由于一些临床表现和实验室检查均可见于MS和NMO，在早期无法彻底进行鉴别，专家组在共识中把MS和NMO视作两个极，其间作为一个IIDD的疾病谱（而不是将每种临床表现分别冠以不同的诊断名称），再根据患者的具体情况分析其在整个病谱中偏于哪一极，并在随访中动态评价以最终决策，这样的策略化繁为简，也是实事求是的。随着治疗MS的新型口服免疫抑制剂在NMO中使用并积累疗效证据，未来有可能只有共识中的第三类患者初始阶段使用干扰素治疗，而其他两类患者均会使用免疫抑制剂治疗。

［1］Carroll W，Saida T，Kim H，et al.A guide to facilitate the early treatment of patients with idiopathic demyelinating disease（multiple sclerosis and neuromyelitis optica）［J］.Mult Scler，2013Jan 16.［Epub ahead of print］

［2］李海峰.多发性硬化的诊断与早期治疗［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2007，15:268－271.

［3］李海峰，徐雁.欧洲神经病学联盟关于视神经脊髓炎诊治的指南［J］.中国神经免疫学和神经病学杂志，2010，17:383－385.

［4］Fox RJ.In the coming year we should abandon interferons and glatiramer acetate as first－line therapy for MS:Yes［J］.Mult Scler，2013，19:24－25.

［5］Hillert J.In the coming year we should abandon interferons and glatiramer acetate as first line therapy for MS:No［J］.Mult Scler，2013，19:26－28.

［6］Tanaka M，Tanaka K，Komori M.Interferon－beta（1b）treatment in neuromyelitis optica［J］.Eur Neurol，2009，62:167－170.

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