磁共振成像在多发性硬化的临床应用

邱伟 胡学强

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，具有时间和空间多发性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）已在临床上广泛应用，尤其在MS临床诊断、机制研究以及疗效监测方面发挥了其他影像技术无法替代的作用。

1 MRI在MS研究中的历史

1981年MRI首次应用于MS研究，并与增强CT进行对照，结果显示MRI效果明显优于CT。1988年钆（gadolinium-diethylenetraminepentaacetate，Gd-DTPA）造影技术用于急性期 MS患者MRI增强扫描，显示MS患者脑白质内出现强化病灶。1990年磁共振波谱成像技术（magnetic resonance spectroscopy，MRS）被应用于 MS研究，MRS通过分析MS组织代谢的改变来判断其早期的病理改变。1992年磁化传递成像（magnetizasion transfer imaging，MTI）和弥散加权成像（diffusional weighted imaging，DWI）被应用于 MS研究，MTI通过计算磁化传递率（magnetizasion transfer ratio，MTR）来鉴别脱髓鞘病灶与水肿，并能发现常规MRI不能检测到的病灶。1993年开始，包括干扰素在内的MS治疗药物不断出现，MRI开始被广泛用于评估及观察药物疗效的临床试验中。

2 MS的MRI技术要求

2006年提出了MS及疑似MS患者进行MRI扫描的技术要求［1］。该指南建议使用1.0Tesla以上场强的MRI进行检查，扫描层厚为3mm或5 mm。对于头颅MRI，指南强调采用矢状位液体衰减反转恢复序列（FLAIR）成像以发现胼胝体病灶，增强造影推荐造影剂剂量为0.1mmol／kg，静脉注射时间大于30s，扫描时间至少在静脉注射完成5min后；对于脊髓MRI，指南推荐联合使用横断面与矢状位T2以及T1增强扫描，以提高病灶检出率。

3 MS的MRI辅助诊断标准

1997年Barkhof等提出了MS磁共振辅助诊断标准，2001年MS的McDonald临床诊断标准首次采纳了Barkhof磁共振诊断标准。2005年Mc－Donald诊断标准被修订，同时更新了MRI上病灶“空间多发（dissemination in space，DIS）”和“时间多发（dissemination in time，DIT）”的定义，并强调了脊髓病灶的诊断意义。2010年McDonald诊断标准再次被修订，MRI诊断标准也被修改，DIS定义为4个部位（脑室旁、近皮层、幕下、脊髓）中的2个以上部位出现病灶，DIT定义为出现1个以上新病灶（或强化病灶）或强化与不强化病灶同时出现［2］。显然，新的MRI诊断标准更加简单实用。

2006年Swanton等［3］提出的 MRI标准简化了Barkhof标准，DIS定义为4个部位（脑室旁、近皮质、幕下、脊髓）中的2个以上部位出现病灶，DIT定义为3个月后复查MRI出现新病灶，Swanton标准的特异性及敏感性并未降低。2009年Rovira［4］将MRI标准进一步简化，即在临床孤立综合征（CIS）发生后极短的时间内（小于3个月），1次MRI检查发现1个强化病灶及1个非强化病灶（提示时间多发）。但以上标准均不如Barkhof标准使用广泛。

4 MS在常规MRI的表现

常规T2加权（T2WI）对病变诊断的敏感性高于T1加权（T1WI），临床多采用T2WI对病灶范围和程度进行判断。脑白质病灶在T2WI横断面上常表现为病灶中央高信号，周边稍高信号，呈“光晕样”（halo-like），被认为对 MS诊断有特异性［5］。位于侧脑室旁的病灶在矢状位T2WI呈“指状”，被称为“Dawson指征”。脊髓病灶多位于颈髓及上胸髓。MRI横断位显示病灶呈偏心分布，矢状位小于2个椎体长度，无占位效应。视神经病灶表现为T2WI高信号，急性期可出现强化。视神经炎的MRI直接征象是视神经肿胀，间接征象是T2WI上典型的脑脊液环形高信号消失。近年来，T2WI低信号（“black”T2）病灶逐渐被大家关注。研究表明，基底节区灰质“黑”T2病灶与脑萎缩及临床残疾进展显著相关［6］。

约10%～20%的T2WI高信号病灶在T1WI上呈低信号，被称为“黑洞（Black hole）”。“黑洞”在幕上多见，幕下和脊髓少见。“黑洞”代表了不同的病理改变，短期存在的“黑洞”可能为急性期炎性水肿，而持续存在或慢性“黑洞”则提示局部不可逆性组织损伤。“黑洞”已被用于MS残疾评估。多个临床试验证实，使用免疫调节药物后MS患者慢性“黑洞”的形成显著减少。

急性期MS脑部及脊髓病灶可以出现T1WI强化，表现为均匀结节样强化、部分环状（开环）或完整环状强化。强化病灶的出现早于T2WI病灶，强化可持续1周至4个月。研究表明，“部分环状”强化对MS的诊断具有特异性，而“完整环状”强化炎性反应明显，病灶最终易发展成为空洞。

5 非常规序列MRI在MS临床诊治中的应用

5.1 FLAIR FLAIR技术能够抑制CSF产生T2WI高信号，提高脑组织和CSF交界面上病灶的清晰度，较T2WI更好显示近皮层和脑室旁等易漏诊病灶；此外，正常脑组织信号下降，病灶与正常脑组织的对比度增加，病灶的边界显示更加清楚，提高了病灶的发现率。

MS病灶在FLAIR显示为高信号或稍高信号，呈斑片状、圆形或卵圆形，直径通常少于1.5 cm。胼胝体是MS最常累及的部位之一。研究发现，矢状位薄层（层厚2mm）FLAIR上显示的胼胝体“锯齿样”病灶对于 MS的诊断具有特异性［7］。但对于幕下及脊髓病灶检出，FLAIR与T2的敏感性接近，因此临床上不进行脊髓FLAIR成像检查。FLAIR对MS的临床诊断、疗效评估以及复发监测等均有重要意义。

5.2 氢质 子磁共 振波谱 （1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）1H-MRS是目前惟一可无创测定活体脑组织中生化代谢变化的检查技术。MS的病理特征包括炎性反应、脱髓鞘、髓鞘再生、胶质增生和轴索损伤，常规MRI不能区分这些病理改变。尸检和组织活检证实，MS病变不仅是局限于大脑白质的髓鞘脱失及轴索损伤，在常规MRI检查时“表现正常”的白质（normal appearing white matter，NAWM）及灰质均存在微观病变，而1H-MRS可通过波谱数据直接反映这些病变。参与MS病理改变的代谢物质包括：（1）氮－乙酰天冬氨酸（NAA）：为神经元和轴索损伤的最佳指标；（2）胆碱（Cho）：反映细胞膜的髓鞘脱失和胶质增生；（3）肌酸／磷酸肌酸（Cr）：被认为是髓鞘崩解的标志物，因峰值较稳定，常作为其他代谢物的参照物；（4）乳酸（Lac）：提示细胞内有氧呼吸被抑制，糖酵解加强；（5）脂质（Lip）：提示坏死与髓鞘脱失；（6）肌醇（mI）：为神经胶质增生的标志物，其水平增高被认为是胶质增生的指征。

MS的 MRS特征性表现为NAA／Cr降低，Cho／Cr增高，mI／Cr增高，NAA 降低，Cho、mI、Lac均增高。研究表明，MS早期临床尚未出现功能缺损时，病灶内NAA即开始下降并随病情进展继续降低，反映了MS早期即出现轴索损伤。Cho升高表明髓鞘崩解，见于MS斑块早期，支持MS患者脑白质存在急性脱髓鞘。研究发现，MRS能够通过对mI含量的测定来反映MS病灶内的胶质增生，从而客观反映疾病的严重程度。Lac增加是脱髓鞘的结果，当MRI尚未显示MS斑块时，MRS即可出现Lac增加，为MS早期诊断提供帮助。

对CIS患者进行1H-MRS检查，并采用扩展残疾状况评分（expanded disability status scale，EDSS）评价神经功能，发现转化为MS的CIS患者病灶部位存在NAA水平显著下降及Cho、mI水平上升，在NAWM区域mI水平也有明显升高，且与EDSS评分存在相关性，而仍为CIS的患者MRS检查结果与对照组之间无统计学差异。该结果提示，与CIS不同，MS患者代谢异常已累及整个大脑。

5.3 DWI DWI是目前能够在活体上进行水分子扩散测量与成像的惟一方法，它主要反映组织内水分子弥散受抑制的情况，可对脑部结构进行定位以及病灶范围大小进行描述。由于中枢神经系统的细胞结构限制了水分子自由运动，因此表观弥散系数（apparent diffusion coefficient value，ADC）较低。当病变破坏了组织的完整性，对水弥散抑制的作用减轻，则ADC值升高。

DWI最早用于早期脑缺血的定位定性诊断。近年来越来越多研究将DWI技术应用于MS疾病病程的判断，结果表明DWI可以提供组织内的水分子弥散信息，发现常规MRI不能检测到的白质异常。由于水分子弥散程度可随MS病程的不同发展阶段而不同，因此弥散程度的变化还可用来区分MS的亚型，并发现其他检查方法难以检出的病变。对MS患者及亚急性脑梗死患者行DWI成像对比，量化分析MS急性病灶的核心与周边，急性病灶外周、MS慢性病灶、脑梗死病灶的ADC值，结果显示ADC值高低顺序依次为脑梗死灶、慢性MS病灶、急性MS病灶核心、急性MS病灶周边区域。可见应用DWI及ADC值量化分析不仅可帮助判别脑内白质区MS病灶是否处于急性期，且对病灶性质的判断，如区分是否是脑缺血病灶有较大帮助。

临床上，MS病灶在DWI可表现为高信号、等信号或低信号。因此，DWI必须结合ADC图，以排除T2WI高信号引起的穿通效应（T2shinethrough effect）。研究显示，多数 MS 病灶及NAWM区ADC值增加。但最近有报道称，MS病灶可出现DWI高信号，ADC值降低［8］，推测这种病灶可能是MS超早期病灶，病理改变以炎性反应为主，髓鞘脱失不明显。

5.4 弥散张量成像（diffusion-tension imaging，DTI） DTI是由DWI技术改进和发展而来的一项新技术，它通过检测水分子的内在弥散方向的改变来反映白质纤维束微观结构的变化。最常用的DTI定量指标包括平均弥散率（mean dilfusity，MD）和部分各向异性（fractional anisotropy，FA）。MD反映水分子的平均运动速度，受细胞大小和完整性的影响；FA反映水分子运动的方向性，是纤维束内细胞排列的一致性和完整性的表现。

DTI可以定量和无创地评估脑内病灶以及NAWM的损伤程度。不同病程阶段MS病灶内FA值的变化各有特点。急性期MS炎性反应显著，病灶呈均匀或环形强化，DWI表现为高信号的特征，而炎性细胞浸润和髓鞘崩解产物的堆积限制了水分子的弥散；急性期均匀强化病灶ADC轻度升高，FA值轻度下降，而环形强化病灶的ADC明显升高，FA值明显下降，这说明早期均匀强化病灶组织结构损伤较轻，内部仍有正常组织保留，环形强化病灶中坏死明显。非急性期T1WI低信号与T1WI等信号MS患者相比，前者ADC值明显增高，FA值明显下降，其病理改变可能是T1WI低信号区组织结构损伤严重，而T1WI等信号区是髓鞘再生，部分组织得以修复。DTI有助于MS的诊断，同时还可以对MS进行更准确的临床分期，并对病情进展及转归进行预测。

通过DTI技术进行纤维示踪成像（fiber tractography，FT），可以三维立体直观显示白质纤维的走行和完整性。但FT目前主要用于MS科研，如何将它运用于MS临床诊断与疗效评估是今后研究的方向之一。

5.5 MTI MTI是一种较新的MRI成像技术，对评价组织结构的完整性非常敏感。MTI本质上是反映结合水质子与自由水质子之间交换能量情况，在脑组织中结合水质子对应于髓鞘和其他细胞膜大分子中的质子，而自由水质子对应于组织内游离的水质子。MTI可以选择性饱和大分子结合水质子，这种饱和效应被传递到自由水质子，从而降低了MRI信号强度。磁化传递效应常用MTR衡量，MTR值反映了组织中大分子的密度。因此，MTR值降低提示组织内大分子含量减少，反映了髓鞘的丢失或轴索密度减少。

MTI可提供常规MRI无法显示的MS结构异常。研究发现MS病灶区的MTR值低于NAWM区，而NAWM区的MTR值低于健康志愿者的脑白质区。也有研究通过分析MS患者NAWM区的MTR直方图，发现MS患者NAWM区的MTR直方图明显左移，且该直方图峰高和峰位置明显低于健康志愿者，表明MS患者存在NAWM损伤。可见，MTR是评价脑白质内组织结构完整性非常敏感、且可以量化的一个指标。

5.6 双反转恢复成像（double inversion recovery，DIR） DIR能够选择性显示灰质，3.0Tesla MRI进行DIR成像对灰质病灶的分辨率是常规MRI的3倍，弥补了常规MRI检查只能检测大脑白质损伤的不足。

大量病理学研究发现，MS患者病灶不仅存在于脑白质而且也存在于在脑灰质，尤其在脑皮质。通过DIR成像证实，MS患者早期阶段即出现皮质损害，而且损害程度与身体残疾程度及认知功能障碍呈正相关。

5.7 功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）脑fMRI可以在无创条件下通过对脑血流、葡萄糖代谢和受体的观察了解脑组织在不同情况下的功能活动状况，定量检测因神经元活动增加所引起的局部脑血流量增加，是一种形态与功能相结合的检查方法。

fMRI对评定MS神经功能受损程度及预测认知功能损害有一定的价值。MS临床症状不仅取决于组织破坏的程度，更取决于组织损伤、组织修复和皮层重组之间的平衡。采用fMRI评估原发进展型MS患者运动区的脑功能活动情况，结果发现MS患者脑中不仅运动区活动增强，而且运动辅助区、感觉运动区、颞叶、枕叶、顶叶等部位的皮层活动亦显著增强，fMRI中活动增强部位与MS病损部位存在明显相关性。因此，fMRI可以提供MS结构损伤后脑组织的重组信息，而且无论是在MS急性发作后还是在临床稳定期，都可以反映脑组织功能改变的情况。

6 脊髓MRI

脊髓是MS病理损伤的常见部位，高达90%MS患者尸检发现脊髓病灶，75%患者MRI检查发现颈段脊髓病灶。在MRI T2WI像，MS脊髓病灶常见于颈段，后柱或侧柱，长度短于2个脊椎节段，横断面少于一半脊髓截面。缓解复发型MS患者常见局灶性病灶，原发进展型MS可见较特征性的“弥散性病灶”（即质子成像上可见整个脊髓病灶信号轻微增加）。

矢状位双回波（dual-echo）序列常规用于脊髓MRI扫描，而传统自旋回波（spin-echo）及快速自旋回波（fast spin-echo，FSE）在检测脊髓病灶敏感性方面与双回波接近。钆增强病灶在脊髓明显少于大脑，然而使用3倍剂量增强剂，延迟注射后成像时间，以及使用超小顺磁性氧化剂可以增加脊髓病灶检出的敏感性。与高场强MRI检测到更多大脑病灶不同，临床研究发现3Tesla与1.5Tesla MRI检测脊髓病灶敏感性相同，这可能与T2序列在脊髓MRI受限有关。短tau反转恢复（STIR）序列较FSE序列可增加66%以上的脊髓病灶，然而FLAIR在检测脊髓病灶上并无优势。颈髓1HMRS、DTI、MTI、fMRI等 MRI新技术均已在脊髓MRI中逐步得到应用。

与病理证实MS患者存在广泛灰质损伤一致，最近 Gilmore等［9］报道使用4.7Tesla MRI可检测到73%的脊髓灰质病灶，提示脊髓是研究MS灰质损伤的很好部位。通过使用MTI技术，Agosta等［10］发现MS患者颈髓灰质MTR显著低于对照组，且与功能残疾有相关性，该研究表明颈髓灰质在MS早期即受到损伤。未来MS脊髓MRI研究将着重于脊髓灰质病变的检测与定量，以及临床功能障碍相关性的评估。

7 亚洲MS患者MRI特点

临床研究表明，亚洲MS与西方MS可能有所不同，如脑部病灶少而脊髓受累多，脊髓病灶节段长等。因此，基于西方MS研究资料提出的各种MRI辅助诊断标准如何应用于亚洲MS一直存在争议。2009年亚洲和澳洲学者建议对亚洲MS患者使用 McDonald诊断进行修订，建议：（1）脊髓MRI：不限制病灶长度，病灶可以出现肿胀，横断面上病灶可以累及整个截面；（2）头颅 MRI：总病灶数目在4个以上即可（西方为9个）；（3）病灶可以仅累及脊髓［11］。此外，亚洲人群更为常见的视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）及日本学者提出的视神经脊髓型 MS（optica spinal MS，OSMS），如何与MS在MRI上进行鉴别也是目前研究的热点。

MRI新技术的发展和联合应用将使常规MRI检测无法显示的外观表现正常的脑白质和脑灰质内的微观病变成为可能，促进MS斑块的病理特性研究，解决“临床－放射不符合”（clinical-radiological paradox）的矛盾，为MS的早期诊断、疗效随访及预后判断提供依据。

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