胰岛素在糖尿病认知障碍发病中的作用

李 梅，马 兰，李 静，刘 鑫，丁海峰，夏珍珍

随着人们生活方式的改变和老龄化的进程，2型糖尿病和痴呆正在成为老年人群的重要公共卫生问题，越来越多的证据表明，糖尿病是导致痴呆的高危因素［1－3］。糖尿病与认知功能受损存在着密切联系。其中包括胰岛素生物作用的影响。

1 糖尿病与认知损害的相关性

糖尿病是一种常见的代谢综合征，其发生是由多种原因引起的胰岛素绝对或相对分泌不足，造成人体对糖、蛋白质、脂肪等营养物质的代谢障碍。根据发病原因，将其分为1型和2型，1型糖尿病是常染色体遗传疾病，由于胰岛细胞破坏而使胰岛素生成减少，引起糖尿病。2型糖尿病主要是由于胰岛素作用缺陷，分泌相对不足引发的代谢障碍。

糖尿病可导致脑血管改变，损害中枢神经系统，使大脑在神经结构、神经递质、神经电生理等方面发生病理改变，引起认知功能损害。糖尿病患者中有60%～70%存在轻、中度认知功能障碍。主要表现为学习能力下降，记忆功能减退，理解、语言、判断等方面受影响。也可伴有神情淡漠，反应迟钝，表情呆滞，严重者生活不能自理。而学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现。其中1型糖尿病认知功能损害主要在联想记忆和学习技能、注意力方面，2型糖尿病主要在学习和记忆方面，可能存在记忆摄取过程的缺陷［4］。而轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是指个体的社会职业或日常生活功能未受影响，是介于正常老化和早期痴呆之间的一种临床状态［5］。具有转化为痴呆的高风险，许多纵向研究表明每年有10%～15%这类人会转变为痴呆，其中绝大部分是Alzheimer病（AD）［6］。2011年美国国立老年研究所和AD协会推荐了AD新的诊断标准［7］，将AD视为连续的疾病过程，包括轻度认知功能障碍前期（pre－MCI）、轻度认知障碍期（MCI）和痴呆期三个阶段。其中T2DM是MCI和AD重要的独立危险因素［8］。因为AD是不可逆转的病程，T2DM和MCI作为AD的危险因素及前期表现，成为人们研究的热点及干预治疗AD的关键机会。

2 胰岛素在脑内的生物作用方式

胰岛素是人体的重要激素，在脑内广泛存在着胰岛素和胰岛素受体。脑内胰岛素主要由胰腺产生，少量由局部如海马、额叶皮质等外分泌［9］。胰岛素可通过一定的机制穿过血脑屏障进入大脑，由胰岛素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）催化失活［10］。有试验在外周血液内注射胰岛素之后，脑脊液中胰岛素浓度上升。而胰岛素受体主要集中在部分脑组织，包括海马、下丘脑、嗅球和边缘系统的神经元中。胰岛素受体的mRNA定位于神经元胞体上，并密集在海马CA1区的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端，并在下丘脑、海马、嗅球及与认知密切相关的皮层脑区有丰富表达［11］。胰岛素与胰岛素受体对学习和记忆等高级脑功能活动有一定调节作用。

胰岛素对中枢认知的影响，目前大致有两种观点，一种认为胰岛素主要影响脑内葡萄糖代谢，一种认为胰岛素是维持神经存活的营养因子，对于胰岛素受体密集分布的神经元有支持和保护作用。

3 胰岛素影响认知的机制

3．1 胰岛素及其信号转导通路的异常 在脑内胰岛素发挥神经调质作用，影响神经递质的释放和再摄取，改善学习和记忆能力。糖尿病时，当胰岛素缺乏、胰岛素转运异常、受体障碍或胰岛素受体后信号通路发生异常时，均可引起包括MCI和AD中枢神经系统异常的发生。葡萄糖是大脑能量的主要来源，还是胰岛素从神经元囊泡释放的必要条件。而胰岛素－胰岛素受体信号通路对维持正常的脑血流量、氧化代谢、维持正常的内质网、高尔基体功能以及正常的细胞周期发挥作用，并影响着脑内葡萄糖代谢。脑内胰岛素受体在海马、下丘脑、嗅球及与认知功能密切相关的皮层表达丰富［11］，而且能产生局部胰岛素，如被破坏则造成严重的学习和记忆损伤。曾有试验向大鼠脑室内注入小剂量链脲佐菌素（STZ），使胰岛素受体脱敏，大鼠的学习、记忆和认知行为出现明显缺陷，以及能力代谢、膜磷脂成分、胆碱能和儿茶酚胺能功能异常［12］。这些变化与 MCI和早期AD十分相似。由此可见，胰岛素－胰岛素受体信号通路与认知功能密切相关。

3．2 胰岛素对tau蛋白过度磷酸化以及β－淀粉样蛋白沉积的影响

在痴呆的发生中，tau蛋白磷酸化和β－淀粉样蛋白（Aβ）神经毒性是2个重要的病理变化。而Tang等［13］的评价和Leow等［14］研究均提示，在MCI患者脑中也可找到同样的病理改变。在中枢神经系统内胰岛素可以通过调节Aβ的释放和清除而调节其水平［15］，有神经毒性的Aβ增加，促进老年斑形成和神经元退行性变。同时Aβ可竞争性结合到胰岛素受体上，从而影响胰岛素信号转导［16］，使神经元处于能量“饥渴”状态而使神经元逐渐凋亡。曾有研究用胰岛素处理海马神经元，通过激活胰岛素传导通路，使磷脂酰肌醇－3（PI－3）激酶活性提高，同时使胰岛素降解酶 （IDE）水平上调，减少Aβ沉积，干预MCI及AD的发生。

在脑内过度磷酸化的tau蛋白形成的各种沉积物，可引起神经元损伤变性。而破坏胰岛素受体酪氨酸激酶信号途径，则可导致海马中异常磷酸化的tau蛋白堆积［17］，糖原合成激酶－3β（GSK－3β）可使tau蛋白、糖原合成酶和丙酮酸脱氢酶磷酸化，而当胰岛素缺乏时，GSK－3β被激活，促进tau蛋白的磷酸化，并使这两种酶失活，影响能量代谢和乙酰胆碱合成。这些改变将促进tau蛋白堆积及神经纤维缠结等病理改变及神经元凋亡［18］，而以上的病理改变均是导致MCI及AD认知功能损害的主要机制。

3．3 胰岛素与神经营养因子缺乏

3．3．1 神经营养因子 胰岛素不仅参与能量代谢的调节，同时对神经细胞也是一种神经营养因子（NGF），长时间严重不足可造成神经元退行性变［19］，影响学习和记忆等方面的认知功能。因神经元的存活依赖神经营养因子的支持和保护，胰岛素作为重要的神经营养因子，在脑内能促进胚胎的神经发育、神经细胞的突触形成，增大胞体面积、促进蛋白质的合成，还可促进神经功能的维持、结构完整及损伤后再生。神经营养因子还可以通过影响细胞内多种激酶、蛋白酶及其他复杂的信息传递系统，在缺血、氧化应激等情况下，抑制诱导细胞凋亡过程的发生。2型糖尿病时，阻断性受体即低亲和力的NGF受体浓度增高，使NGF的转运及作用受到影响，导致应激性蛋白激酶对神经丝的磷酸化发生异常，同时神经营养因子功能发生下降，致使神经元存活、修复及生长发育受到明显影响，促进神经元凋亡和退行性变的发生。

3．3．2 胰岛素样生长因子（IGF） 是一种具有胰岛素样作用的生长因子，包括IGF－1和IGF－2两种，有促进神经生长和修复的作用。胰岛素和胰岛素样生长因子信号通路具有调节血糖利用、新陈代谢及ATP合成、细胞所需内环境稳态和动态调整等作用［20］。二者与胰岛素受体（insulin receptor，InsR）、IGF受体（IGFR1、IGF2）结合后，在维持神经元正常的生理功能和形态［21］中发挥重要作用。2型糖尿病时，在能量代谢缺陷、胰岛素、胰岛素样生长因子信号抑制时，氧化应激、线粒体功能障碍和促炎细胞因子激活增加［22］。氧化应激导致活性氧（ROS）和活性氮物种（RNS）增加，攻击细胞成分和细胞器，造成神经元结构和功能障碍，进而造成神经细胞丧失细胞膜功能、神经细胞骨架破坏、突触结构神经元的形态改变以及神经细胞凋亡［23］。在胰岛素不足的状态下，线粒体功能发生障碍，使ATP生成减少、ROS产物增多和神经细胞炎性因子释放增加，造成细胞器功能不良，启动细胞凋亡信号。同时，氧化应激还可以引起Aβ产生增多，磷酸化tau蛋白增加［24，25］，进一步加快 MCI和 AD的进程。

3．4 胰岛素对海马突触可塑性的影响 胰岛素除了降糖和营养神经元的双重作用，还可提高海马突触可塑性。可通过调节海马神经元caspase－3、BAX∕BCL－2的表达，抑制细胞凋亡，从而延缓或抑制糖尿病认知损害的发生［26］。而当胰岛素缺乏时，海马突触可塑性将受到影响。海马等与学习记忆有关脑区的神经元及其轴突、突触的形态和功能改变将影响学习记忆能力，导致认知功能损害的发生。

曾有体外研究表明，在无胰岛素、无血清培养时，略高于正常浓度的葡萄糖对神经元有损伤作用，但存在神经营养作用和神经 保 护 作 用 的 APP（β－Amyloid precursor prolein）17 肽 或APP11肽时能防止神经元损伤。在学习和记忆方面，胰岛素可通过调节长时程强化作用（LTP）而发挥功能。已证实胰岛素还可以促进N－甲基－D－天门冬氨酸（NMDA）受体在细胞膜的表达，而LTP通过激活NMDA受体被诱导。NMDA受体还可以增加神经元Ca2＋内流，增加α钙调节蛋白激酶和其他钙依赖性酶，加强神经元之间的突触联系［27］。而胰岛素通过对NMDA受体途径的影响，诱导LTP，加强学习和记忆功能。

4 结 语

胰岛素作用障碍与糖尿病认知功能损害的关系是显而易见的。对于糖尿病患者，由于胰岛素诸多作用的减弱，必将会导致大脑认知功能受损［28］。已有研究表明，尽早使用胰岛素进行干预可逆转神经发生障碍和学习记忆异常，这将有利于防治认知损害的发生［29］。早期使用胰岛素还可使糖尿病引起的皮层超微结构改变恢复正常，对糖尿病引起的中枢神经病变有防治作用。

［1］ Peila R，Rodriguez BL，Launer LJ，et al．Type 2diabetes，apoE gene，and the risk for dementia and related pathoiogies：The honolulu－asis aging study［J］．Diabetes，2002，51（4）：1256－1262．

［2］ 卢正红，唐伟，刘超．2型糖尿病与记忆功能［J］．医学综述，2007，13（15）：1156－1158．

［3］ 李小明，胡予，糖尿病与阿尔茨海默病关系的研究进展［J］．中国老年医学杂志，2009（2）：168－170．

［4］ 郭莹，钟历勇．胰岛素生物作用障碍与糖尿病脑病［J］．国际病理科学与临床杂志，2006，26（3）：273－276．

［5］ Ringman JM，Medina LD，Rodriguez－Agudelo Y，et al．Current concepts of mild cognitive impairment and their applicability to persons atrisk for familial Alzheimer’s disease［J］．Curt Alzheimer Res，2009，6（4）：341－346．

［6］ Petersen RC，Thomas RG，Grundman M，et al．Vitamin E and donepezil for the treatment of the treatment of mild cognitive impairment［J］．N Engl J Med，2005，352（23）：2379－2388．

［7］ Luchsinger JA，Type 2diabetes and cognitive impairment：Linking Mcchanisms［J］．J Alzheimer’Dis，2012，30（o）：S185－198．

［8］ Zernva J，Schubert M．Central insulin and insulin－like growth factor－1signaling：Implications for diaberes associated dementia［J］．Curr Diabetes Rcv，2011，7（5）：356－366．

［9］ Schulingkamp RJ，Pagano TC，Hung D，et al．Insulin receptors and insulin aetion in the brain review and clinical in plieations［J］．Neu Rosei Biobehan Rec，2000，24（8）：855－872．

［10］ Farris W，Mansourian S，Leissring MA，et al．Partial lossof function mutations in insulin－degrading enzyme that induce［J］．J Pathol，2004，164（4）：1425－1430．

［11］ Park CR．Cognitive effects of insulin in the central nervous system［J］．Neurosci Biobehac Ren，2001，25（4）：311－323．

［12］ 赵路清，王鲁宁，胰岛素及胰岛素－胰岛素受体信号通路异常与阿尔茨海默病研究进展［J］．中华老年医学杂志，2007，26（2）：152．

［13］ Tang BL，Kumar R．Biomarkers of mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease［J］．Ann Acad Med Singapore，2008，37（5）：406－410．

［14］ Leow AD，Yanovsky I，Parikshak N，et al．Alzheimer’s disease，neuroimaging initiative：A one－year follow up study using tens or based morphometry correlating degenerative rates，biomarkers and cognition［J］．Neuroimag，2009，45（3）：645－655．

［15］ Walson GS，Peskind ER，Asthana S，et al ．Insulin increases CSF Ab42levels in normal older adults［J］．Neurology，2003，60（7）：899－903．

［16］ 许玉霞，王洪权，赵红，等．海马注射β－淀粉样蛋白前体蛋白抗体诱导神经元的退行性变及学习记忆障碍［J］．生物化学与生物物理进展，2011，38（10）：908－918．

［17］ Schubert M，Brazil DP，Burks DJ，et al．Insulin receptor substrate－2deficiency impairs brain growth and promotes tau phosphorylation［J］．J Neurosci，2003，23（7）：7084－7092．

［18］ Gasparini L，Netzer WJ，Greengard P，et al．Does insulin dysfunction play a role in Alzhermer’s disease［J］．Trends Pharmacol Sci，2002，23（2）：288－293．

［19］ 天国庆．2型糖尿病认知功能障碍影响因素及发病机制研究进展［J］．中国康复理论与实践，2009，15（3）：242－245．

［20］ dela Monte SM．Brain insulin resistance and deficiency as therapeutic targets in Alzheimer’s disease［J］．Curr Alzheimer Res，2012，9（1）：35－66．

［21］ delaMonte SM．Longato L，Tong M，et al．Insulin resistance and neurodegeneration：Roles of obesity type 2－diabetes mellitus and non－alcoholic steatohepatitis［J］．Curr Opin Investig Drugs，2009，10（10）：1049－1060．

［22］ delaMonte SM，Wands JR．Molecular indices of oxidative stress and mitochondrial dysfunction occur early and often progress with severity of Alzheimer’s disease［J］．J Alzheimeris，2006，9（2）：167－181．

［23］ 曲梅花，房春燕，张秀荣，等．2型糖尿病与轻度认知障碍［J］．生物化学与生物物理进展，2012，39（8）：791－795．

［24］ Sun P，Zhang Q，Han JY，et al．TLR4signaling induced TLR2expression in the process of mimic cerebral ischemia／reperfusion in vitro［J］．Sci China Life Sci，2010，53（1）：112－124．

［25］ Zhang M，Zhao ZM，He L，et al．A meta－analysis of oxidative stress markers in schizophrenia［J］．Sci China Life Sci，2010，53（1）：112－124．

［26］ 孙娟，李伟倡，李秀芹．胰岛素对糖尿病大鼠海马神经元凋亡相关蛋白表达的影响［J］．徐州医学院学报，2011，31（7）：466－469．

［27］ Byrne JH．Learning and memory：Basic mechanisms．In：Squire LR，Bloom FE，McConnell SK，et al．Fundamental neuroscience［M］．San Diego CA：Academic Press，2003：1276－1298．

［28］ Duarte JM，Oliveira CR．Modification of adenosine A （1）and A（2A）receptor density in the hippocampus of streDtozotocin induceddiabetic rats［J］．Neurochem Int，2006，48（2）：144．

［29］ 崔卫刚，郭灵，蓝玲，等．胰岛素逆转1型糖尿病脑病模型大鼠海马齿状回神经发生障碍与空间学习记忆异常的研究［J］．中国临床新医学，2009，2（4）：323－327．